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2022 年度 実施状況報告書

第Xa因子阻害薬の個別化薬物療法に向けたファーマコメトリクスと情報科学の融合研究

研究課題

研究課題/領域番号 22K06757
研究機関立命館大学

研究代表者

上島 智  立命館大学, 薬学部, 准教授 (70734771)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード第Xa因子阻害薬 / 薬物動態学 / 医療ビッグデータ / ゲノム薬理学 / 曝露-応答解析
研究実績の概要

活性型血液凝固第X因子 (第Xa因子) 阻害薬は心原性脳塞栓症の予防目的で投与されるが、規定の用法・用量に基づいて投与しても、高頻度で出血症状が認められること、薬効や出血症状を評価するための指標が確立されていないことが問題になっている。本研究目的は、第Xa因子阻害薬による薬効や出血症状・血栓塞栓症の発症頻度の変動要因について、薬物動態や薬効・副作用発現に関する数理モデル解析 (ファーマコメトリクス) の手法や医療ビッグデータを用いた情報科学的手法により解明することである。令和四年度においては、以下の知見を得た。
(1) アピキサバン内服による出血に影響を及ぼす要因に関するゲノム薬理学的解析:文書にて同意を取得した患者を対象に、ゲノム薬理学的解析を行った結果、薬物代謝酵素CYP3A5やP-糖たんぱく質の遺伝子多型はアピキサバンの出血発現頻度に影響は認められなかった。一方、乳がん耐性タンパク質 (ABCG2) 421A/A遺伝子型を保有する患者では、C/CやC/A遺伝子型を保有する患者と比較して出血頻度が有意に高くなることが明らかになった。
(2) データベースを用いた第Xa因子阻害薬の出血症状・血栓塞栓症の発現頻度に関する解析:ABCG2を介したアピキサバンと高尿酸血症治療薬フェブキソスタットの相互作用に着目し、有害事象自発報告データベースを用いてアピキサバンの出血症状に及ぼすフェブキソスタットの影響を解析した。その結果、フェブキソスタットの併用によりアピキサバンの出血頻度が上昇する可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

所属機関の用務の負担もあり、研究代表者は一部の臨床研究や基礎研究を次年度に繰り越すなど、当初の研究計画を変更することを余儀なくされた。しかしながら、一定の研究成果を上げることができたことを勘案し、概ね順調に進展していると判定した。

今後の研究の推進方策

令和四年度では、一部の臨床研究や情報科学的研究、基礎研究を次年度に繰り越すことになったが、令和五年度に遂行可能と判断していることから、研究計画の変更を特に予定していない。臨床研究では、アピキサバンの血中濃度や、血中濃度-時間曲線下面積 (AUC) と出血症状の発症の関係について数理モデルを用いて解析する。また、情報科学的研究では、有害事象自発報告データベースを用いて、リバーロキサバンの出血症状に及ぼすフェブキソスタットの影響を解析する。さらに、基礎研究においては、ヒトABCG2を安定発現させた細胞を用いて、フェブキソスタット併用時におけるアピキサバンの経細胞輸送に関する速度論的パラメータを算出し、生理学的薬物動態解析の手法を用いてアピキサバンとフェブキソスタットの相互作用を評価するのに必要な情報を収集していく。
これら一連の研究成果については、随時関連学会や学術雑誌で公開する。

次年度使用額が生じた理由

令和四年度の直接経費のうち、約41%が未執行になった。これはコロナウイルス感染症の影響で、年度内に試薬類を購入できなかったことに加えて、研究の一部を次年度に繰り越すことになったことに起因する。
使用計画:令和四年度に遂行できなかった研究に必要な消耗品類については令和五年度に購入することから、予算執行上特に問題ないと考える。研究執行に必要な消耗品類は購入可能な状況にあることから、令和五年度分の研究予算については当初の計画を特に変更することなく執行する。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Attenuation of phenobarbital‐induced cytochrome P450 expression in carbon tetrachloride‐induced hepatitis in mice models2023

    • 著者名/発表者名
      Fujino Chieri、Kuzu Taiki、Kubo Yukine、Hayashi Kurumi、Ueshima Satoshi、Katsura Toshiya
    • 雑誌名

      Biopharmaceutics and Drug Disposition

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1002/bdd.2356

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 臨床準備教育における治療薬物モニタリング(TDM)実習でのファーマコゲノミクス演習の教育効果2022

    • 著者名/発表者名
      蓮元 憲祐、平 大樹、北川 智也、横井 正之、上島 智、岡野 友信、角本 幹夫
    • 雑誌名

      薬学教育

      巻: 6 ページ: 1~7

    • DOI

      10.24489/jjphe.2022-043

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Changes in the expression of drug-metabolising enzymes and drug transporters in mice with collagen antibody-induced arthritis2022

    • 著者名/発表者名
      Fujino Chieri、Ueshima Satoshi、Katsura Toshiya
    • 雑誌名

      Xenobiotica

      巻: 52 ページ: 758~766

    • DOI

      10.1080/00498254.2022.2137442

    • 査読あり
  • [学会発表] 吸入剤使用時の粒子放出シグナル強度は肺内送達薬物量の予測指標となり得る2023

    • 著者名/発表者名
      畠添咲希子, 平 大樹, 近藤哲理, 上島 智, 岡野友信, 寺田智祐, 角本幹夫
    • 学会等名
      日本薬学会第143回年会
  • [学会発表] 早期消化器癌患者におけるアピキサバンの薬物動態/ゲノム薬理学的解析2023

    • 著者名/発表者名
      松田清那, 上島 智, 平 大樹, 石井和樹, 村田雅樹, 杉本光繁, 寺田智祐, 桂 敏也
    • 学会等名
      日本薬学会第143回年会
  • [学会発表] カルバマゼピンの自己誘導に対するLPS誘発性炎症の影響2023

    • 著者名/発表者名
      藤野智恵里, 上島 智, 桂 敏也
    • 学会等名
      日本薬学会第143回年会
  • [学会発表] 四塩化炭素誘発性肝炎モデルマウスにおけるシトクロムP450の発現誘導2023

    • 著者名/発表者名
      久保幸音, 藤野智恵里, 葛生泰己, 林 紅瑠実, 上島 智, 桂 敏也
    • 学会等名
      日本薬学会第143回年会
  • [学会発表] In vitroミダゾラム代謝における個々の肝組織中CYP3A5寄与の予測に関する検討2023

    • 著者名/発表者名
      藤内海登, 藤野智恵里, 福井智里, 林 紅瑠実, 上島 智, 桂 敏也
    • 学会等名
      日本薬学会第143回年会
  • [学会発表] 呼気中排出薬物量モニタリングを目的とした14種類の呼吸器疾患治療用吸入薬一斉定量法の構築2022

    • 著者名/発表者名
      平 大樹, 中川俊作, 糸原光太郎, 今井哲司, 上島 智, 岡野友信, 角本幹夫, 米澤 淳, 中川貴之, 寺田智祐
    • 学会等名
      第38回日本TDM学会・学術大会
  • [学会発表] フェノバルビタール投与によるシトクロムP450の発現誘導に関する臓器特異性2022

    • 著者名/発表者名
      竹内瑞穂,藤野智恵里,上島 智,桂 敏也
    • 学会等名
      第5回フレッシャーズ・カンファランス
  • [学会発表] 高用量メトトレキサート療法における尿量とハイドレーション量の比と薬物動態との関係2022

    • 著者名/発表者名
      磯野哲一郎, 平 大樹, 森河内 彩, 深見忠輝, 上島 智, 野﨑和彦, 寺田智祐, 森田真也
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • [学会発表] 新規全身麻酔薬レミマゾラムの体内動態に関する速度論的解析2022

    • 著者名/発表者名
      中屋健太, 川村真友, 平 大樹, 上島 智, 松浦 優, 岡野友信, 川前金幸, 角本幹夫
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • [学会発表] プロポフォールとそのグルクロン酸抱合体に及ぼす体内脂肪量の影響2022

    • 著者名/発表者名
      本山瑞季, 佐藤一哉, 中山紗里, 平 大樹, 栗原二葉, 小田真也, 上島 智, 岡野友信, 川前金幸, 角本幹夫
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • [学会発表] 肝部分切除患者におけるトラマドールの体内動態に関する変動要因の解析2022

    • 著者名/発表者名
      山田日向美, 神谷貴樹, 上島 智, 平 大樹, 飯田洋也, 岡野友信, 角本幹夫, 谷 眞至, 森田真也, 寺田智祐
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • [学会発表] Simultaneous quantification of 15 inhalants in exhaled breath for confirmation of adequate inhalation2022

    • 著者名/発表者名
      Hira D, Nakagawa S, Itohara K, Hatazoe S, Imai S, Ueshima S, Okano T, Yonezawa A, Nakagawa T, Kakumoto M, Terada T
    • 学会等名
      20th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] Simultaneous quantification of remimazolam and its carboxylic acid metabolite in human plasma using high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry2022

    • 著者名/発表者名
      Nakaya K, Ueshima S, Kawamura M, Hira D, Matsuura Y, Okano T, Kawamae K and Kakumoto M
    • 学会等名
      第32回日本医療薬学会年会
  • [学会発表] アピキサバン内服患者における出血症状に関する危険因子の解析2022

    • 著者名/発表者名
      松田清那, 上島 智, 平 大樹, 田淵洋平, 小澤友哉, 伊藤英樹, 中川義久, 堀江 稔, 寺田智祐, 桂 敏也
    • 学会等名
      第32回日本医療薬学会年会
  • [学会発表] Non-invasive real-time lung deposition monitoring of dry powder inhaler using the photo reflection method2022

    • 著者名/発表者名
      Hatazoe S, Hira D, Kondo T, Ueshima S, Okano T, Terada T, Kakumoto M
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
  • [学会発表] Effects of systemic inflammation on gene expression and induction of cytochrome P450 in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Hayashi K, Fujino C, Kubo Y, Ueshima S, Katsura T
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
  • [学会発表] Pharmacokinetic analysis of edoxaban in patients with early gastrointestinal cancers2022

    • 著者名/発表者名
      Matsuda S、Ueshima S、Hira D、Murata M、Sugimoto M、Terada T and Katsura T
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第37会年会
  • [学会発表] Decreased expression of MRP2 changes gene expression and function of phase II drug-metabolizing enzymes in vitro and in vivo2022

    • 著者名/発表者名
      Fujino C, Ueshima S, Katsura T
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第37会年会
  • [学会発表] 抗凝固薬内服者の消化器診療とPharmacogenomicsの重要性2022

    • 著者名/発表者名
      平 大樹, 上島 智, 桂 敏也, 寺田 智祐
    • 学会等名
      第43回日本臨床薬理学会学術総会

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公開日: 2023-12-25  

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