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2023 年度 実施状況報告書

第Xa因子阻害薬の個別化薬物療法に向けたファーマコメトリクスと情報科学の融合研究

研究課題

研究課題/領域番号 22K06757
研究機関立命館大学

研究代表者

上島 智  立命館大学, 薬学部, 准教授 (70734771)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード第Xa因子阻害薬 / 薬物動態学 / 医療ビッグデータ / ゲノム薬理学 / 曝露-応答解析
研究実績の概要

活性型血液凝固第X因子 (第Xa因子) 阻害薬は心原性脳塞栓症の予防目的で投与されるが、規定の用法・用量に基づいて投与しても、高頻度で出血症状が認められること、薬効や出血症状を評価するための指標が確立されていないことが問題になっている。本研究目的は、第Xa因子阻害薬による薬効や出血症状・血栓塞栓症の発症頻度の変動要因について、薬物動態や薬効・副作用発現に関する数理モデル解析 (ファーマコメトリクス) の手法や医療ビッグデータを用いた情報科学的手法により解明することである。令和五年度においては、以下の知見を得た。
(1) アピキサバンを内服した心房細動患者における出血症状に関する曝露-応答解析:文書にて同意を取得できた患者を対象に、アピキサバンによる出血の発現頻度と体内動態や薬物動態関連遺伝子多型の関係を解析した結果、アピキサバンの血中トラフ濃度の上昇に伴って出血の発現頻度が上昇した。また、乳癌耐性タンパク質 (ABCG2) 421C/A遺伝子型またはA/Aの遺伝子多型を保有する患者では、出血の発現頻度が上昇した。これらの結果は、アピキサバンの曝露量が多くなることで出血しやすい状態にある可能性が示唆された。
(2) リバーロキサバン内服による出血に影響を及ぼす要因に関するゲノム薬理学的解析:文書にて同意を取得できた患者を対象に、ゲノム薬理学的解析を行った結果、いずれの遺伝子多型においても出血の発現頻度への影響は認められなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

所属機関の用務の負担に加えて、LC-MS/MS装置が故障したため、研究代表者は一部の基礎研究や情報科学的研究を次年度に繰り越すなど当初の研究計画の変更を余儀なくされた。しかし、一定の研究成果を上げることができたことを勘案し、概ね順調に進展していると判定した。

今後の研究の推進方策

令和五年度では、一部の基礎研究や情報科学的研究を次年度に繰り越すことになった。しかしながら、年末に新規のLC-MS/MS装置を導入することができたことから、令和六年度に遂行可能と判断しており、研究計画の変更を予定していない。基礎研究においては、ヒトABCG2を安定発現させた細胞を用いて、フェブキソスタット併用時におけるアピキサバンの経細胞輸送に関する速度論的パラメータを算出し、アピキサバンとフェブキソスタットの相互作用を評価するのに必要な情報を収集していく。また、情報科学的研究では、有害事象自発報告データベースを用いて、第Xa因子阻害薬の出血症状に及ぼす乳癌耐性タンパク質の基質や阻害薬の影響を解析する。
これら一連の研究成果については、随時関連学会や学術雑誌で公開する。

次年度使用額が生じた理由

令和五年度の直接経費のうち、約20%が未執行になった。これはLC-MS/MS装置の故障の影響で、一部の基礎研究を次年度に繰り越すことになったことに起因する。使用計画:令和五年度に遂行できなかった基礎研究に必要な消耗品類については令和六年度に購入することから、予算執行上特に問題ないと考える。従って、令和六年度分の研究予算については当初の計画を特に変更することなく執行する。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Decreased Analgesic Effect of Tramadol in Japanese Patients with CYP2D6 Intermediate Metabolizers after Orthopedic Surgery2023

    • 著者名/発表者名
      Kamiya Takaki、Hira Daiki、Nakajima Ryo、Shinoda Kazuha、Motomochi Atsuko、Morikochi Aya、Ikeda Yoshito、Isono Tetsuichiro、Akabane Michiya、Ueshima Satoshi、Kakumoto Mikio、Imai Shinji、Morita Shin-ya、Terada Tomohiro
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 46 ページ: 907~913

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00030

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 早期アルツハイマー病患者におけるレカネマブの体内動態/薬力学的特性2023

    • 著者名/発表者名
      上島 智
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 59 ページ: 439

    • 査読あり
  • [学会発表] 排泄トランスポーターMRP2の発現低下に伴う薬物動態関連遺伝子の発現変動機構の解明2024

    • 著者名/発表者名
      藤野智恵里、上島 智、桂 敏也
    • 学会等名
      日本薬学会第144回年会
  • [学会発表] 肝炎モデルマウスにおけるフェノバルビタールによるシトクロムP450発現誘導の変動要因解析2024

    • 著者名/発表者名
      久保幸音、藤野智恵里、上島 智、桂 敏也
    • 学会等名
      日本薬学会第144回年会
  • [学会発表] 粒子放出シグナルのリアルタイム測定による吸入粉末剤の肺内沈着部位予測2023

    • 著者名/発表者名
      平 大樹、畠添咲希子、近藤哲理、上島 智、岡野友信、寺田智祐、角本幹夫
    • 学会等名
      日本薬剤学会第38年会
  • [学会発表] フェブキソスタット併用時におけるスタチンによる横紋筋融解症の発現に関する検討2023

    • 著者名/発表者名
      赤松範美、森 貴哉、小川慶子、上島 智、細木るみこ、角本幹夫
    • 学会等名
      第6回フレッシャーズ・カンファレンス
  • [学会発表] 日本人患者におけるレミマゾラムの薬物動態/薬力学的解析2023

    • 著者名/発表者名
      永原芹奈、上島 智、中屋健太、川村真友、平 大樹、松浦 優、川前金幸、角本幹夫
    • 学会等名
      第6回フレッシャーズ・カンファレンス
  • [学会発表] ミダゾラムの代謝反応を利用したCYP3A5代謝能の個体差予測に関する検討2023

    • 著者名/発表者名
      藤内海登、藤野智恵里、福井智里、林 紅瑠実、上島 智、 桂 敏也
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2023/第31回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • [学会発表] 急性肝炎によるフェノバルビタール誘導性シトクロムP450発現の変動およびそのメカニズムに関する検討2023

    • 著者名/発表者名
      久保幸音、藤野智恵里、上島 智、桂 敏也
    • 学会等名
      フォーラム2023:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] Pharmacogenomic analysis of risk factors for bleeding events in Japanese patients with atrial fibrillation treated with apixaban2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuda S, Ueshima S, Hira D, Tabuchi Y, Isono T, Ozawa T, Itoh H, Morita S, Nakagawa Y, Horie M, Terada T, and Katsura T
    • 学会等名
      The international joint meeting of the 23rd International Conference on Cytochrome P450 and the 38th Annual Meeting of the Japanese Society for the Study of Xenobiotics
    • 国際学会
  • [学会発表] Real-time inhalants particle emission monitoring for non-invasive prediction of lung deposition2023

    • 著者名/発表者名
      Hira D, Hatazoe S, Kondo T, Ueshima S, Okano T, Kakumoto M, Terada T
    • 学会等名
      The 21st International Congress of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology 2023
    • 国際学会
  • [学会発表] Pharmacogenomics of tramadol in Japanese orthopedic surgery patients2023

    • 著者名/発表者名
      Terada T, Kamiya T, Hira D, Nakajima R, Shinoda K, Motomochi A, Morikouchi A, Ikeda I, Isono T, Akabane M, Ueshima S, Imai S, Kakumoto M
    • 学会等名
      The 21st International Congress of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology 2023
    • 国際学会
  • [学会発表] 肝部分切除患者におけるトラマドールの薬物動態/ゲノム薬理学的解析2023

    • 著者名/発表者名
      北川優香、神谷貴樹、山田日向美、上島 智、平 大樹、飯田洋也、角本幹夫、谷 眞至、森田真也、寺田智祐
    • 学会等名
      第33回日本医療薬学会年会
  • [学会発表] Population pharmacokinetic analysis of remimazolam in Japanese patients under general anesthesia2023

    • 著者名/発表者名
      Ueshima S, Nagahara S, Nakaya K, Kawamura M, Hira D, Matsuura Y, Kawamae K and Kakumoto K
    • 学会等名
      第33回日本医療薬学会年会
  • [学会発表] アピキサバン内服による出血症状の危険因子に関するゲノム薬理学と薬剤疫学の融合研究2023

    • 著者名/発表者名
      上島 智
    • 学会等名
      公益財団法人 臨床薬理研究振興財団 第16回 研究報告会
    • 招待講演
  • [学会発表] 日本人患者におけるレミマゾラムの母集団薬物動態/薬力学的解析2023

    • 著者名/発表者名
      小島勇人、上島 智、永原芹奈、中屋健太、川村真友、平 大樹、松浦 優、川前金幸、角本幹夫
    • 学会等名
      第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [学会発表] 吸入薬の肺内送達薬物量予測のための新規モニタリング手法の構築2023

    • 著者名/発表者名
      畠添咲希子、平 大樹、近藤哲理、上島 智、岡野友信、角本幹夫、寺田智祐
    • 学会等名
      第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [学会発表] 早期消化器癌患者におけるアピキサバンの薬物動態/薬力学/ゲノム薬理学的解析2023

    • 著者名/発表者名
      松田清那、上島 智、平 大樹、石井和樹、村田雅樹、杉本光繁、寺田智祐、桂 敏也
    • 学会等名
      第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [学会発表] 直接作用型経口抗凝固薬内服者における内視鏡的粘膜下層剥離術後出血の薬理学的予測因子の探索的研究2023

    • 著者名/発表者名
      杉本光繁、上島 智、松田清那、平 大樹、寺田智祐、桂 敏也
    • 学会等名
      第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [図書] 月刊薬事 10月臨時増刊号 これが決め手! 同効薬の使いどころ2023

    • 著者名/発表者名
      上島 智 (分担執筆)
    • 総ページ数
      272
    • 出版者
      じほう

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公開日: 2024-12-25  

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