| 研究課題/領域番号 |
22K06849
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
野中 美希 東京慈恵会医科大学, 医学部, 特任講師 (60758077)
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| 研究分担者 |
大木 理恵子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 独立ユニット長 (70356252)
上園 保仁 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20213340)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | PHLDA3 / がん抑制遺伝子 / がん治療関連心機能障害 / 腫瘍循環器学 |
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| 研究実績の概要 |
近年、腫瘍を制御する経路、特にがん抑制遺伝子であるp53が心機能障害を起こし、がん患者の生命予後やQOLに影響を与えることが明らかになってきた。がん抑制遺伝子PHLDA3はp53の標的遺伝子であり、p53により非常に強く発現誘導される一方、PHLDA3による心機能への影響は明らかになっていない。そこで本研究では、がん治療関連心機能障害（CTRCD）を起こす代表的な薬剤ドキソルビシン（DOX）を用いて、PHLDA3の心機能に対する役割について検討を行った。
昨年度は、10週齢のPHLDA3 WTマウスとKOマウスにDOX12.5 mg/kgを1回投与後、1週間観察を行い心機能を評価したところ、PHLDA3 WTマウスに比べKOマウスではDOX投与による心機能障害が抑制される結果が得られた。そこで、今年度はWTマウスとKOマウスの心筋を用い、変動のあった遺伝子を網羅的に解析するためにRNA-seqを行った。PHLDA 3 KOマウスとWTマウスの心筋で発現量の変化があった遺伝子は全部で32遺伝子、KO DOX投与マウスとWT DOX投与マウスで発現変動があった遺伝子は全部で39遺伝子であった。発現量に変動があった遺伝子を用いてヒートマップを作成し、クラスター解析を行ったところ、WT、KO、WT DOX投与、KO DOX投与で比較的きれいに階層分けできていることが明らかになった。さらに、KOにDOX投与を行った群とWTにDOX投与を行った群で抽出された遺伝子のうち、抗炎症や抗酸化ストレスに関連する遺伝子がKO DOX投与群で上昇しており、BNPを含む心不全に関連する遺伝子がKO DOX投与群で減少していた。今後、これらの発現変動のあった遺伝子についてさらに解析を行い、PHLDA3遺伝子欠損によるドキソルビシン心毒性軽減効果のメカニズムについてさらに検討を行う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定通りPHLDA3による心機能への生理学的な役割を、DOXを用いて評価することができている。PHLDA3欠損による心機能障害抑制メカニズムについては次年度以降に行う予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
得られたRNA-seqの結果をより詳細に評価し、PHLDA3遺伝子欠損によるドキソルビシン心毒性軽減効果のメカニズムおよびPHLDA3の心機能に関する生理学的意味と役割について明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
使用した実験消耗品や解析費用が想定より安価ですんだため、使用予定であった金額が年度をまたいでしまった。次年度実験予定のものに充当し翌年分の予算とあわせて適正に使用し、本研究計画を着実に遂行する。
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