肺癌における間質形成メカニズムと間質浸潤制御機構の解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K07000
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 三井 伸二 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80646505)
• 研究分担者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: CD109 / 肺腺癌 / がん間質 / がん関連線維芽細胞

研究実績の概要

扁平上皮癌・脳腫瘍・肺腺癌・骨肉腫などの多くのヒト腫瘍組織で発現が増強するCD109タンパク質は，これらの腫瘍の発症ないし進展を助長する分子であることが近年明らかとなりつつある．我々は，このCD109をノックアウトした，CD109ノックアウトマウスを作出し，個体レベルでの解析を行ってきた．このCD109ノックアウトマウス(CD109-/-マウス)と肺腺癌自然発症モデルを交配させ，肺腺癌を発症させたところ，CD109野生型マウス(CD109+/+マウス)に発症した腺癌に比べ，間質浸潤が有意に抑制されることが明らかとなった．加えて，ヒト肺腺癌の間質浸潤部では，癌・間質境界領域の癌細胞にはCD109が，間質側の線維芽細胞にはやはり我々が同定したMeflinがそれぞれ高発現しており，かつ両者が機能的に関連する可能性が見出された．
これまでに，ヒト肺腺癌においてCD109高発現群では低発現群に比べて有意に生命予後不良であることを明らかにするとともに，上述のCD109とMeflinを強制発現させた培養細胞を用いた免疫沈降により，両者が共沈するとの予備的結果が得られている．
引き続き，より生理的な条件での両者の相互作用を検討するため，CD109およびMeflinを内因性に発現する細胞株を用いた免疫沈降を行うために，有用な細胞株の同定を行った．現在，本細胞株を用いた免疫沈降法による詳細な解析を継続している．
また，癌・間質境界領域におけるCD109/Meflinの相互作用を組織学的に検討するため，ヒト組織切片を用いた免疫組織化学的解析を開始しており，その実験条件の設定が完了しつつある．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に沿って，ヒト肺癌組織におけるCD109およびMeflinの発現パターンを解析中である．また，CD109およびMeflinを内因性に発現する細胞株の同定が完了しつつある．

今後の研究の推進方策

各種細胞株を用いて，引き続きCD109およびMeflinの相互作用を検討するとともに，ヒト肺癌組織を用いた免疫組織化学的解析を継続する．
また，研究計画に沿って，肺腺癌マウス組織を用いた解析を計画中である．

次年度使用額が生じた理由

研究はおおむね順調に進展しているものの，ヒト組織を用いた解析の一部が未実施であるため，次年度使用分が生じた．未使用分は今年度実施予定の細胞株を用いた解析およびヒト組織検体を用いた免疫組織化学的解析に使用する予定である．

研究成果

• [雑誌論文] CD109 on dendritic cells regulates airway hyperreactivity and eosinophilic airway inflammation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Aono Y, Suzuki Y, Horiguchi R, Inoue Y, Karayama M, Hozumi H, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Mii S, Takahashi M, Suda T.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 68 ページ: 201-212
  • DOI: 10.1165/rcmb.2022-0109OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible disease-protective roles of fibroblasts in cancer and fibrosis and their therapeutic application. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiraki Y, Mii S, Esaki N, Enomoto A.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci. 巻: 84 ページ: 484-496
  • DOI: 10.18999/nagjms.84.3.484
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of ROBO4 in pancreatic cancer serves as a biomarker of poor prognosis and indicates increased cell motility and proliferation through activation of MMP-9. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka M, Hayashi M, Sonohara F, Yamada S, Tanaka H, Sakai A, Mii S, Kobayashi D, Kurimoto K, Tanaka N, Inokawa Y, Takami H, Hattori N, Kanda M, Tanaka C, Nakayama G, Koike M, Kodera Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 29 ページ: 7180-7189
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12039-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 41 ページ: 2764-2777
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts enhance tumor response to immune checkpoint blockade. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyai Y, Sugiyama D, Hase T, Asai N, Taki T, Nishida K, Fukui T, Chen-Yoshikawa TF, Kobayashi H, Mii S, Shiraki Y, Hasegawa Y, Nishikawa H, Ando Y, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance. 巻: 5 ページ: e202101230
  • DOI: 10.26508/lsa.202101230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD109 expression in tumor cells and stroma correlates with progression and prognosis in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Sakurai Y, Ichinoe M, Tadehara M, Tamaki A, Kesen Y, Kato T, Mii S, Enomoto A, Takahashi M, Koizumi W, Murakumo Y.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 480 ページ: 819-829
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03230-2
  • 査読あり
• [学会発表] 骨肉腫におけるGPIアンカー型膜タンパク質CD109の発現とその機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三井 伸二，森田 悠聖，大河内 凱翔，下山 芳江，髙橋 雅英，榎本 篤
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [備考] 腫瘍病理学 分子病理学分野 | 名古屋大学大学院医学系研究科
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/patho2/