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2023 年度 実施状況報告書

CD6の多段階的、双方向的なT細胞活性調節機構の解明と抗腫瘍免疫応答への応用

研究課題

研究課題/領域番号 22K07124
研究機関東京医科大学

研究代表者

竹内 新  東京医科大学, 医学部, 准教授 (00360579)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードT細胞活性化 / 免疫シナプス / 分子イメージング
研究実績の概要

T細胞の活性化は、予想以上に多くの抑制分子によって厳重に管理されている。T細胞の持続的な活性化が鍵となるがん免疫治療においては、それらの抑制を効率的に排除し、T細胞の抑制=疲弊をいかに回避できるかが大きな課題であり、各因子の制御機構の解明が重要である。本研究では、T細胞上に発現する制御因子CD6と、そのリガンドとして報告されているCD166に焦点をあて、1細胞1分子イメージングによる解析を用いてT細胞活性化制御機構を時空間的な視点から明らかにし、免疫療法開発の基盤を創出することを目的とする。
昨年度、CD166を組み入れた人工脂質二重膜の作成に成功した。この膜を用いて、リガンド存在下におけるCD6の動態について詳細に解析することができた。当初、CD6はリガンド非存在下ではTCRのマイクロクラスターと共局在してT細胞の活性化を抑制するが、リガンドと結合するとシナプスの外側に排除され、T細胞の活性化が促進されるという時空間的な制御モデルを想定していた。しかし結果は全く異なっており、リガンドとの結合でCD6がシナプスの外側に排除されることは無く、CD6のマイクロクラスター形成はより安定化し、TCRマイクロクラスターとの共局在もより顕著なものになった。これらの結果から、当初のモデルを一新させる必要性が生じた。CD166を発現させた抗原提示細胞を作成し、CD6とCD166の結合がT細胞活性化にもたらす影響をサイトカイン産生で比較すると、TCRとの親和性の高いペプチドで刺激を行った場合にはCD6やCD166の影響をあまり認めることが出来なかったが、親和性の低いペプチドで刺激を行った場合にはCD6の発現によってT細胞の活性化が有意に抑制され、CD166の存在で更に抑制が増強された。これらの結果とイメージングのデータを元に新たな制御モデルを考察中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初の予想とは全く異なる実験結果が得られたことから、新たな制御モデルを考えることが急務である。これから必要となる検証も大きく改める必要があるため、予定より進行状況はやや遅れていると考えられる。しかしリガンド存在下におけるCD6の動態を初めて確認することが出来た点や、生化学的解析から新たに分かってきた結果も揃ってきており、研究自体は進展している。

今後の研究の推進方策

TCRとCD6のマイクロクラスターが共局在することでT細胞の活性化を抑制していることを示す目的で、CD6とTCRの共局在を阻害する必要がある。通常のリガンドでは阻害が誘導できなかったため、人為的にリガンドの分子の高さを変化させて、 阻害を試み、T細胞活性化への影響を確認する。また、CD6の働きは低親和性のペプチドリガンドの刺激を受けた際に顕著である可能性が高い。イメージングの結果と合わせてそのメカニズムを時空間的に考察する。

次年度使用額が生じた理由

本年度は既存の試薬で補えるものが多く存在したことや、新たに確立した実験系が非常に経済的な方法であったため、研究費を節約することが出来た。次年度はマウスから調整した細胞の解析が増えると予想されることや、得られた研究結果の学会での発表、学術誌への投稿なども予定しているため、そのための予算として使用することにした。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Molecular Imaging of PD-1 Unveils Unknown Characteristics of PD-1 Itself by Visualizing “PD-1 Microclusters”2024

    • 著者名/発表者名
      Nishi Wataru、Wakamatsu Ei、Machiyama Hiroaki、Matsushima Ryohei、Yoshida Yosuke、Nishikawa Tetsushi、Toyota Hiroko、Furuhata Masae、Nishijima Hitoshi、Takeuchi Arata、Suzuki Makoto、Yokosuka Tadashi
    • 雑誌名

      Advances in Experimental Medicine and Biology

      巻: - ページ: 197~205

    • DOI

      10.1007/978-981-99-9781-7_13

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of therapeutic PD-1 antibodies by an advanced single-molecule imaging system detecting human PD-1 microclusters2023

    • 著者名/発表者名
      Nishi Wataru、Wakamatsu Ei、Machiyama Hiroaki、Matsushima Ryohei、Saito Kensho、Yoshida Yosuke、Nishikawa Tetsushi、Takehara Tomohiro、Toyota Hiroko、Furuhata Masae、Nishijima Hitoshi、Takeuchi Arata、Azuma Miyuki、Suzuki Makoto、Yokosuka Tadashi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-023-38512-7

    • 査読あり
  • [学会発表] Fine tuning of T cell activation by multistep regulation of CD6 and its ligand CD166.2024

    • 著者名/発表者名
      Arata Takeuchi, Tetsushi Nishikawa, Hiroaki Machiyama, Ei Wakamatsu, Hitoshi Nishijima, Masae Furuhata, Hiroko Toyota, Ryohei Matsushima, Yosuke Yoshida and Tadashi Yokosuka
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会

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公開日: 2024-12-25  

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