| 研究課題/領域番号 |
22K07174
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| 研究機関 | 大阪公立大学 |
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研究代表者 |
清水 康平 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 助教 (70727073)
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| 研究分担者 |
徳永 文稔 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
塩田 正之 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30381990)
魏 民 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (70336783)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | プロテオスタシス / ユビキチン / プロテアソーム / がん / Skp2 |
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| 研究実績の概要 |
本年度は、Skp2のユビキチン-プロテアソーム分解を誘導する新規上流E3として同定した分子について、メラノーマ発生における役割を中心に解析を進めた。まず、メラノーマにおいて特徴的に見出される当該E3のRINGドメイン内の点変異がそのE3活性に及ぼす影響を評価したところ、点変異体はSkp2に対するユビキチン化及び分解誘導能が喪失していることが明らかとなった。さらに、当該E3を欠失させたメラノーマ細胞株SK-MEL-2に野生型E3あるいは点変異体を再構成したところ、点変異体再構成株は野生型に比べて細胞増殖速度が上昇し、Skp2の発現量上昇及びSkp2基質の発現量低下が認められた。興味深いことに、野生型E3再構成株ではSkp2の発現量低下に伴い、基質の中でも特にp21の発現量が顕著に上昇していることが明らかとなり、細胞老化が誘導されている可能性が新たに見出された。また、同E3再構成株をヌードマウス皮下に移植したゼノグラフトモデルを実施したところ、野生型に比べて点変異体再構成株では腫瘍形成能の有意な上昇が認められた。これらの結果から、当該E3のRINGドメイン変異はSkp2の安定化を介してメラノーマの発生・悪性化に関与することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2年目に予定していた生化学・細胞生物学的解析、ゼノグラフトモデルの実施を着実に進めることができた。また、同定E3のがん抑制因子としての新たな側面を見出すことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウス個体レベルに加え臨床検体を用いて当該E3がSkp2のプロテオスタシス制御を介してがん抑制に寄与しているか検証を進める。また、当該E3変異のメラノーマ発生への関与が示唆されるため、UVダメージ下でのSkp2プロテオスタシス変化に着目して発がん機構を明らかにする。
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