難治性腫瘍形成における葉酸受容体発現の機序と役割解明

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K07216
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 鶴谷 純司 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30319686)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 葉酸受容体 / 難治性腫瘍 / 上皮間葉転換 / 乳癌 / 肺癌 / 薬剤耐性

研究実績の概要

抗体薬物複合体で治療を行った乳癌再発患者における難治化（耐性）を予測するバイオマーカーに関する研究報告を行った。CDK阻害薬に耐性を誘導する遺伝子群を有する難治化腫瘍における新規抗体薬物複合体の有効性を検証し報告した。
術後に再発した乳癌患者に注目し、初発診断時の手術組織と再発巣（遠隔転移巣）の生検組織または切除組織のペア検体と臨床情報を８０症例から収集した。これらの組織における葉酸受容体の蛋白レベルの発現を葉酸受容体に対する特異的な抗体を用いて免疫染色を行い、測定した。早期乳癌組織と再発巣での葉酸受容体の発現をH scoreをもとに比較した。測定が完了した５１例中１６例に再発巣での葉酸受容体発現の増加を認めた。また、臨床病理学的な因子と葉酸受容体発現増加との間に関連は認められていない。さらに、これらのペア検体１０例をnCounterのCancer Progression Panelを用いて、各種遺伝子の発現レベルを網羅的に調査している。再発相での特定のパスウェイの活性化と葉酸受容体の発現増加との関連を今後調べる予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

臨床検体と臨床情報を５施設より集めるために、人に関する生命医学研究倫理指針に準じて検体のや臨床情報の受け渡しを行った。実施計画書は昭和大学の倫理委員会で承認され、参加施設で管理者許可の取得を行ったが、このプロセスに予想以上の時間がかかったため、検体と臨床情報の収集が遅れた。

今後の研究の推進方策

今後もnCounterで測定する検体を追加し、腫瘍進展、難治化にかかわるパスウェイの各種遺伝子のmRNAの発現を測定し、葉酸受容体発現との関連を調査する。さらに、葉酸受容体の活性化を誘導すると考えられるパスウェイのコンポーネントを同定し、これらを阻害することでがんの難治化が解除されるかを調べる。これまでにがんの難治化に関連するといわれている上皮間葉転換と葉酸受容体発現の関連を調べる。さらに、脳転移における葉酸受容体の発現の役割についても、脳転移巣を収集して調査を行う。

次年度使用額が生じた理由

検体の収集に時間がかかり、組織の免疫染色や評価、およびnCounterの測定する検体が残っているため次年度使用額が発生した。次年度に測定を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for recurrence in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer in Japan: a systematic literature review and meta-analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Naoki、Iwasaki Toshiki、Sakai Hitomi、Watanuki Rurina、Tanizawa Yoshinori、Cai Zhihong、Kawaguchi Tsutomu、Tsurutani Junji、Nagashima Kengo
  • 雑誌名: Current Medical Research and Opinion 巻: 40 ページ: 827-837
  • DOI: 10.1080/03007995.2024.2332436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trastuzumab deruxtecan for human epidermal growth factor receptor 2-low advanced or metastatic breast cancer: recommendations from the Japanese Breast Cancer Society Clinical Practice Guidelines (2024)
  • 著者名/発表者名: Hattori Masaya、Honma Naoko、Nagai Shigenori、Narui Kazutaka、Shigechi Tomoko、Ozaki Yukinori、Yoshida Masayuki、Sakatani Takashi、Sasaki Eiichi、Tanabe Yuko、Tsurutani Junji、et al
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 31(3) ページ: 335-339
  • DOI: 10.1007/s12282-024-01550-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analytical and clinical validation of PATHWAY Anti-HER-2/neu (4B5) antibody to assess HER2-low status for trastuzumab deruxtecan treatment in breast cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Garrido Charo、Manoogian Melissa、Ghambire Dhiraj、Lucas Shawn、Karnoub Maha、Olson Matthew T.、Hicks David G.、Tozbikian Gary、Prat Aleix、Ueno Naoto T.、Modi Shanu、Feng Wenqin、Pugh Judith、Hsu Ching、Tsurutani Junji、et al.
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03671-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive breast cancer and brain metastases and/or leptomeningeal disease (ROSET-BM) (2023)
  • 著者名/発表者名: Niikura Naoki、Yamanaka Takashi、Nomura Hironori、Shiraishi Kazuhiro、Kusama Hiroki、Yamamoto Mitsugu、Matsuura Kazuo、Inoue Kenichi、Takahara Sachiko、Kita Shosuke、Yamaguchi Miki、Aruga Tomoyuki、Tsurutani Junji, et al.
  • 雑誌名: npj Breast Cancer 巻: 9(1) ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41523-023-00584-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy, safety, and biomarker analysis of nivolumab in combination with abemaciclib plus endocrine therapy in patients with HR-positive HER2-negative metastatic breast cancer: a phase II study (WJOG11418B NEWFLAME trial) (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuda Jun、Sakai Hitomi、Tsurutani Junji、Tanabe Yuko、Masuda Norikazu、Iwasa Tsutomu、Takahashi Masato、Futamura Manabu、Matsumoto Koji、Aogi Kenjiro、Iwata Hiroji、Hosonaga Mari、Mukohara Toru、et al.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 11 ページ: e007126～e007126
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-007126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04 (2023)
  • 著者名/発表者名: Shanu Modi, Naoki Niikura, Toshinari Yamashita, William Jacot, Joo Hyuk Sohn, Eriko Tokunaga, Maria Vidal, Yeon Hee Park, Keun Seok Lee, Yee Soo Chae, Naoto Ueno, Aleix Prat, Fumitaka Suto, Yusuke Kuwahara, Robert McEwen, Wenqin Feng, Hiroki Goto, Cecilia Orbegoso Aguilar, David Cameron, Junji Tsurutani
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] Toxicity of combination therapy with nivolumab and abemaciclib in HR-positive metastatic breast cancer: WJOG11418B (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Sakai, Jun Masuda, Junji Tsurutani, Yuko Tanabe, Norikazu Masuda, Tsutomu Iwasa, Masato Takahashi, Manabu Futamura, Koji Matsumoto, Kenjiro Aogi, Hiroji Iwata, Mari Hosonaga, Toru Mukohara, Kiyoshi Yoshimura, Chiyo K Imamura, Sakiko Miura, Toshiko Yamochi, Hidetaka Kawabata, Hiroyuki Yasojima, et al.
  • 学会等名: Japanse Society of Medical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] Soluble CD163 may be a predictive biomarker of the efficacy of nivolumab plus chemotherapy in patients with HER2-negative metastatic breast cancer WJOG9917BTR (2023)
  • 著者名/発表者名: Toru Mukohara, Yukinori Ozaki, Shigehisa Kitano, Makiko Yamashita, Daiki Ikarashi, Junji Tsurutani, Tsutomu Iwasa, Masato Takahashi, Norikazu Masuda, Manabu Futamura, Hironobu Minami, Koji Matsumoto, Yuko Tanabe, Hidetaka Kawabata, Kenichi Yoshimura, Toshimi Takano
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: an updated overall survival analysis using data from a multicenter retrospective study (ROSET-BM study) (2023)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yamanaka, Naoki Niikura, Takahiro Nakayama, Mitsugu Yamamoto, Kazuo Matsuura, Kenichi Inoue, Sachiko Takahara, Hironori Nomura, Shosuke Kita, Junji Tsurutani, et al.
  • 学会等名: San Anatonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 実臨床下における浸潤性小葉癌の予後 及びエリブリンの有効性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田辺 裕子, 井上 賢一, 高橋 將人, 向井 博文, 山中 隆司, 柄川 千代美, 内田 洋平, 東別府 洋一, 阪田 幸則, 鶴谷 純司
  • 学会等名: 第31回日本乳癌学会学術総会
• [図書] 新臨床腫瘍学（改訂第７版）, 3）HER2阻害薬 a. 小分子化合物 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鶴谷純司ほか
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 図解ですっきり！抗がん薬の薬理作用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 南博信、寺田智祐、鶴谷純司ほか
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 南江堂