未来型BNCTの普及・適応拡大に適した高効率・安全性を有する超分子製剤の検証

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K07246
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松本 孔貴 筑波大学, 医学医療系, 助教 (70510395)
• 研究分担者: 東 大志 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (20613409) ; 熊田 博明 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30354913)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: ホウ素中性子捕捉療法(BNCT) / ホウ素製剤 / 超分子構造 / フェニルボロン酸(PBA) / 加速器BNCT / 放射線治療 / 粒子線治療

研究実績の概要

ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)は、放射線治療の中でも１回の照射でがん細胞を選択的に破壊し、患者のQOLを維持できる治療法である。BNCTに使用されるホウ素製剤BPAは、がん細胞に高発現するトランスポーターを介してがん細胞に取り込まれるが速やかに排出され、高用量で持続的な投与が必要である。そこで、分子内にホウ素を有するフルオロボロン酸(FPBA)をポリロタキサン(PRX)に修飾し、がん細胞表面のシアル酸との親和性が高く、がん細胞選択的リガンドとして機能するFPBA-PRXを調製した。PRX中のCyDにFPBAを修飾しFPBA-PRXを調製し、FPBAの可動性が低い比較対照としてヒドロキシプロピルセルロース(CEL)にFPBAを修飾したFPBA-CELを調製した。両化合物を蛍光ラベル化し、細胞内取り込み及び担がんマウスにおける体内動態を検討した。in vitroにおいて、FPBA-PRXはシアル酸を介し、FPBA-CELより有意にがん細胞選択的に取り込まれた。また、担癌マウスにおいて、投与したFPBA-PRXの約15%が腫瘍に移行し、FPBA-CELの約7%より有意に高効率だった。ついで、FPBA-PRXの有効性を評価するため、担癌マウスを用いた中性子照射実験を実施した。BALB/cマウスの右脚大腿部にマウス結腸がん由来細胞 (Colon-26)を移植して担がんマウスを作成し、500 mg/kg のFPBA-PRXを尾静脈投与6時間後に中性子線を照射した。FPBA-PRX投与と中性子線併用群は、対象の中性子線照射群に比べ、有意な腫瘍抑制が確認された。以上より、FPBA-PRXは、FPBAの可動性によりがん集積性に優れ、BNCTホウ素薬剤として有用である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、がん治療において注目されるBNCTに使用されるホウ素製剤BPAに代わる新たなホウ素薬剤として、フルオロボロン酸（FPBA）をポリロタキサン（PRX）に修飾したFPBA-PRXを開発した。in vitro及びin vivo実験の両方で、想定通りFPBA-PRXががん細胞表面のシアル酸と高い親和性を示し、シアル酸を介してがん細胞内に移行することが証明された。また、中性子線照射実験も1回ではあるが実施することができ、FPBA-PRXと中性子線併用により、有意な抗腫瘍効果が確認された。これらの結果から、FPBA-PRXは、がん集積性に優れたBNCTホウ素薬剤として有用である可能性が一部証明され、本研究の成果は、がん治療においてQOLを維持しながら、がん細胞を選択的に破壊するBNCTの実現に向けて貢献することが期待される。総じて、本研究は、FPBA-PRXががん治療においてBNCTホウ素薬剤として有用であることを示し、研究の進捗状況は順調であると考える。

今後の研究の推進方策

今後の研究を推進のために以下の方策を実施し、FPBA-PRXを含むBNCT治療の開発を進め、がん治療のさらなる向上につなげることを目指す。
1.ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)におけるFPBA-PRXの有用性を検証するため、腫瘍モデル動物を用いたさらなる評価を行う。異なるがん種に対する抗がん効果の比較及び異なる投与量・投与スケジュールによる治療効果の検討を行う。
2.FPBA-PRXを含むBNCT治療の開発に向けて、化学的な合成法の改良を進める。具体的には、合成効率や収率の向上、製剤の純度の確保、安全性や安定性の向上などを検討する。
3.FPBA-PRXの機能解析を行うために、分子生物学的なアプローチを取り入れる。FPBA-PRXががん細胞のどの部位に取り込まれるか、どのような機構で取り込まれるかを解明する。
4.BNCT治療の普及に向けて、FPBA-PRXの正常組織障害を検討する。具体的には、治療対象となるがん種に合わせて、周囲および全身の正常組織障害(副作用)の評価を行う。
5.BNCT治療のさらなる発展に向けて、新たなホウ素製剤の開発や、BNCT治療における放射線照射条件の最適化など、さまざまな研究分野との連携を行う。

次年度使用額が生じた理由

当初、年度内に数回の中性子線照射実験を予定しており、それに合わせて実験動物購入費、消耗品費用等を計上していた。しkしながら、同年度内に使用予定であった加速器形BNCT装置（iBNCT001）の非臨床試験が進行していたため、基礎実験に使用できる日程が制限されてしまい、年度内1回だけの照射実験となった。そのため、当初予定していた使用経費のうち、当該照射実験に使用する経費について、次年度に繰り越すこととした。

研究成果

• [雑誌論文] 粒子線がん治療の発展・向上・普及に資する基礎生物学的研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本孔貴
  • 雑誌名: 放影協ニュース 巻: 114 ページ: 10-14
• [雑誌論文] Smart Nanofiber Mesh with Locally Sustained Drug Release Enabled Synergistic Combination Therapy for Glioblastoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Yinuo、Matsumoto Yoshitaka、Chen Lili、Sugawara Yu、Oe Emiho、Fujisawa Nanami、Ebara Mitsuhiro、Sakurai Hideyuki
  • 雑誌名: Nanomaterials 巻: 13 ページ: 414～414
  • DOI: 10.3390/nano13030414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Locally implantable nanofibre meshes by sustained release of temozolomide for combined thermo-chemotherapy to treat glioblastoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Oe Emiho、Fujisawa Nanami、Chen Lili、Uto Koichiro、Matsumoto Yoshitaka、Ebara Mitsuhiro
  • 雑誌名: New Journal of Chemistry 巻: 47 ページ: 5816～5824
  • DOI: 10.1039/d3nj00534h
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COMMISSIONING STATUS OF THE iBNCT ACCELERATOR (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaharu Sato, Zhigao Fang, Masafumi Fukuda, Yuji Fukui, Kenta Futatsukawa, Kiyoshi Ikegami, Hitoshi Kobayashi, Chikashi Kubota, Toshikazu Kurihara, Taichi Miura, Tsukasa Miyajima, Fujio Naito, Kesao Nanmo, Takashi Obina, Takanori Shibata, Takashi Sugimura, Akira Takagi, Hiroaki Kumada, Yoshitaka Matsumoto, et al
  • 雑誌名: Journals of Accelerator Conferences Website 巻: - ページ: 164-166
  • DOI: 10.18429/JACoW-LINAC2022-MOPOGE09
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 神経膠芽腫に対し、局所へ持続的に薬物を放出するスマートなのファイバーシステムは、相乗的な併用療法を可能にする (2023)
  • 著者名/発表者名: 宜諾 李,孔貴 松本,麗麗 陳,裕 菅原,充宏 荏原,Sakurai Hideyuki
  • 学会等名: つくば医工連携フォーラム2023
• [学会発表] フェニルボロン酸含有超高分子を用いた新規ホウ素製剤の有効性評価 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹内 春,菅原 裕,東 大志,伊敷 帆夏,本山 敬一,松本 孔貴
  • 学会等名: つくば医工連携フォーラム2022
• [学会発表] 神経膠芽腫の相乗的併用療法を目的とした局所薬物徐放性スマートナノファイバーシステムの開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴,李 宜諾,陳 麗麗,菅原 裕,大江 笑北,藤澤 七海,荏原 充宏,櫻井 英幸
  • 学会等名: 第23回菅原・大西記念癌治療増感シンポジウム
• [学会発表] 加速器型BNCT装置(iBNCT001)による非臨床試験~試験体制と結果について~ (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴
  • 学会等名: 第14回Quantum Medicine研究会
  • 招待講演
• [学会発表] FLASH Therapyの現況及び波大学での取り組み状況について (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴
  • 学会等名: 日本マイクロビーム生物研究会 第13回連絡会議
  • 招待講演
• [学会発表] がん中性子捕捉療法への応用を企図したボロン酸含有超分子の構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊敷帆夏,荒瀬春輝,松本孔貴,小野寺理沙子,本山敬一,東大志
  • 学会等名: 日本薬剤学会第37年会
• [学会発表] A novel BNCT compound, polymer-conjugated glucosamine complexed with boric acid shows tumor-selective accumulation, simultaneous inhibition of glycolysis and antitumor effect of BNCR reaction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Yoshitaka,ISLAM Waliul,SUGAWARA Yu,SAWA Tomohiro,FUKUMITSU Nobuyoshi,MAEDA Hiroshi,SAKURAI Hideyuki
  • 学会等名: 2nd International Congress of ASIAN ONCOLOGY SOCIETY (AOS 2022)
  • 国際学会
• [学会発表] ホウ酸と複合体を形成したポリマー結合型グルコサミンは、腫瘍選択的な蓄積によりホウ素中性子捕捉反応と解糖系阻害の多重効果を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴,Waliul Islam,澤智裕,菅原 裕,福光延吉,櫻井英幸
  • 学会等名: 第59回日本放射線腫瘍学会生物部会
• [学会発表] Commissioning status of the iBNCT accelerator (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Masaharu,Fang Zhigao,Fukuda Masafumi,Fukui Yuji,Futatsukawa Kenta,Honda Yosuke,Ikegami Kiyoshi,Kobayashi Hitoshi,Kubota Chikashi,Kumada Hiroaki,Matsumoto Yoshitaka, et al
  • 学会等名: LINAC 2022 conference
  • 国際学会
• [学会発表] がん中性子捕捉療法を企図したボロン酸含有ポリロタキサンの有用性評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴,伊敷 帆夏,荒瀬 春輝,小野寺 理沙子,本山 敬一,東 大志
  • 学会等名: 第38回シクロデキストリンシンポジウム
• [学会発表] BNCT加速器の現状報告2022 (2022)
  • 著者名/発表者名: 杉村 高志,池上 清,帯名 崇,久保田 親,栗原 俊一,小林 仁,佐藤 将春,柴田 崇統,高木 昭,内藤 富士雄,南茂,今朝雄,方 志高,福井 佑治,福田 将史,二ツ川 健太,三浦 太一,宮島 司,熊田 博明,松本 孔貴, 他
  • 学会等名: 第19回日本加速器学会年会
• [学会発表] 非臨床試験の実施・結果から見えたBNCT実験に適した環境整備 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴
  • 学会等名: 第10回BNCT講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 筑波大学におけるBNCT臨床研究今昔（いまむかし） (2022)
  • 著者名/発表者名: 第10回BNCT講習会
  • 学会等名: 第18回日本中性子捕捉療法学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 中性子ビーム特性ガイドライン策定委委員会 -生物WGからの活動報告- (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 実,松本 孔貴,益谷 美都子
  • 学会等名: 第18回日本中性子捕捉療法学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 第 1 部 中高生からわかる基礎物理、生物学の話 「生物から見た放射線との身近な関係」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴
  • 学会等名: 日本量子医科学会 第2回一般講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 身近な放射線~なぜ生物に影響を与えるのか，説明できますか？~ (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴
  • 学会等名: 日本放射線技術学会第69回関東支部研究発表大会
  • 招待講演
• [学会発表] がん選択的ホウ素中性子捕捉療法を企図した超分子ホウ素薬剤の構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 孔貴,伊敷 帆夏,荒瀬 春輝,小野寺 理沙子,本山 敬一,東 大志
  • 学会等名: 日本バイオマテリアル学会 2022年度九州ブロック
• [産業財産権] ボロン酸含有修飾ポリロタキサン (2023)
  • 発明者名: 東大志、本山敬一、小野寺理沙子、松本孔貴
  • 権利者名: 東大志、本山敬一、小野寺理沙子、松本孔貴
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 21040PC60
  • 外国