• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2023 年度 実施状況報告書

ヒアルロン酸誘導体がんワクチンのメモリーT細胞誘導作用とがん再発抑制機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K07277
研究機関三重大学

研究代表者

百瀬 文康  三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座助教 (20798326)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードがんワクチン / T細胞療法 / Stem-like T cell / Antigen spreading
研究実績の概要

本研究課題では、ヒアルロン酸誘導体を基盤としたがんワクチンとTCR-T細胞療法を用いたがん免疫療法の強力かつ持続的な抗腫瘍作用及び再発抑制機序について解明する。本年度はまず、本ワクチン抗原の抗原提示細胞(APC)や抗原提示機構について明らかにするため、蛍光標識ワクチンをマウスに投与し、Flow cytometerを用いて所属リンパ節中の各種APCによるワクチン抗原の取り込みについて検討した。その結果、本ワクチンは樹状細胞やマクロファージ、ランゲルハンス細胞等、多様なProfessional APCsに取り込まれ、これらのAPCsを活性化することが明らかとなった。また、上記のプロセスに続くcross-presentationを介した抗原特異的CD8+ T細胞の増殖は、各種APCに高発現するヒアルロン酸レセプターCD44のブロッキングにより抑制され、本機構にはCD44が関与している可能性が示唆された。また、10x Chromiumを用いてCD8+ T細胞のシングルセル解析を実施した結果、ワクチン投与群は、IfngやGzmb遺伝子等の発現を認め、ワクチン及びTCR-T細胞併用群の抗原特異的輸注CD8+ TCR-T細胞は、Tcf7やGzmm等を発現したStem-like CD8+ T細胞のクラスターを示した。また、抗原特異的輸注CD8+ T細胞は、全身や腫瘍内にも高頻度で認められ、10x Visiumを用いて腫瘍内浸潤リンパ球(TILs)の空間的遺伝子発現解析を実施したところ、腫瘍内にもmultifunctionalなCTLのクラスターが認められた。さらに、本併用療法により腫瘍が完全退縮しその後再発なく長期間生存している個体を解析した結果、抗原特異的メモリーCD8+ T細胞を認め、本ワクチンのブースター接種により同T細胞は飛躍的に増加し、長期間維持されることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の成果の一つは、ヒアルロン酸誘導体を基盤としたがんワクチンの抗原提示機構に着目し、本ワクチンがヒアルロン酸レセプターCD44を高発現した多様なProfessional APCsと相互作用し、cross-presentationや抗原特異的CD8+ T細胞の増殖・活性化に関与している可能性を示した。また、シングルセルレベルでの解析により、Professional APCsにより誘導された抗原特異的CD8+ T細胞はEffector/Memoryフェノタイプに加え、その多くがStem-likeフェノタイプを示し、腫瘍内にはmultifunctionalなCTLsが浸潤していることを明らかにした。また、二つ目の成果は、本併用療法により完全奏功に至った個体のメモリー形成及びAntigen spreadingに着目し、本併用療法が持続的なメモリーCD8+ T細胞や標的ネオアンチゲン以外のネオアンチゲンに対するCD8+ T細胞を誘導している可能性を示した。これらの知見は、本がん免疫療法の強力かつ持続的な抗腫瘍作用及びその再発抑制機序の解明という本研究課題の目的に有用で、その一因を担っていると考えられ、大変有意義な成果が得られた。

今後の研究の推進方策

本年度得られた研究成果を基にさらに分子レベルでの解明を行うため、今後はシングルセル遺伝子発現解析や空間的遺伝子発現解析で得られたデータの詳細解析を実施し、持続的な抗腫瘍作用に関わる分子の探索を行う。さらに、再発抑制因子を探索するため、本併用療法により完全奏功に至り、その後再発なく長期間生存している複数の個体を用いて、抗原特異的メモリー応答の持続性やAntigen spreadingの誘導とそのネオエピトープの同定を試み、ヒアルロン酸誘導体を基盤としたがんワクチンとTCR-T細胞療法を用いたがん免疫療法の強力かつ持続的な抗腫瘍作用及びその再発抑制機構の核心に迫っていきたいと考える。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2024 2023

すべて 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [学会発表] A novel cancer vaccine based on hyaluronic acid nanogel drives a potent and sustainable antitumor immunity against metastatic- and ICI-resistant-tumors with long lasting memory CD8+ T cells2024

    • 著者名/発表者名
      Fumiyasu Momose, Takashi Nakai, Kohei Yabuuchi, Makiko Yamane, Tae Hayashi, Linan Wang, Yoshiyuki Nakagawa, Shogo Aso, Toru Katsumata, Tsuyoshi Shimoboji, Yoshihiro Miyahara
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] 強力なメモリーCD8+ T細胞を誘導し得る新規ヒアルロン酸ナノゲルがんワクチンの抗腫瘍作用・再発抑制機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康, 中井 貴士, 藪内 昂平, 山根 真妃子, 林 妙, 王 立楠, 中川 慶之, 麻生 尚吾, 勝又 徹, 下房地 剛, 宮原 慶裕
    • 学会等名
      第27回日本がん免疫学会総会
  • [学会発表] ヒアルロン酸ナノゲルを基盤とした新規がんワクチンデリバリーシステムとTCR-T細胞輸注療法を用いた複合的がん免疫療法の研究開発2023

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康, 中井 貴士, 藪内 昂平, 山根 真妃子, 林 妙, 王 立楠, 中川 慶之, 麻生 尚吾, 勝又 徹, 下房地 剛, 宮原 慶裕
    • 学会等名
      第39回日本DDS学会学術集会
  • [学会発表] Analysis of mechanism of antitumor effect with long lasting memory induced by a novel cancer vaccine based on hyaluronic acid nanogel2023

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康, 中井 貴士, 藪内 昂平, 山根 真妃子, 林 妙, 王 立楠, 中川 慶之, 麻生 尚吾, 勝又 徹, 下房地 剛, 宮原 慶裕
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] ヒアルロン酸ナノゲルを用いたがんワクチンのT細胞性免疫誘導を介した抗腫瘍・再発抑制作用2023

    • 著者名/発表者名
      百瀬 文康, 中井 貴士, 藪内 昂平, 山根 真妃子, 林 妙, 王 立楠, 中川 慶之, 麻生 尚吾, 勝又 徹, 下房地 剛, 宮原 慶裕
    • 学会等名
      第27回日本ワクチン学会 第64回日本臨床ウイルス学会 合同学術集会
  • [学会発表] Hyaluronic acid nanogel cancer vaccine: powerful and versatile priming tool for combinational T cell therapy2023

    • 著者名/発表者名
      Takashi Nakai, Fumiyasu Momose, Kohei Yabuuchi, Shogo Aso, Toru Katsumata, Tsuyoshi Shimoboji, Yoshihiro Miyahara
    • 学会等名
      AAPS 2023 PHarmSCi 360
    • 国際学会
  • [産業財産権] ヒアルロン酸誘導体、医薬組成物、及び医薬組成物の製造方法2023

    • 発明者名
      藪内 昂平, 中井 貴士, 百瀬 文康, 珠玖 洋
    • 権利者名
      藪内 昂平, 中井 貴士, 百瀬 文康, 珠玖 洋
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2023/020372
    • 外国

URL: 

公開日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi