臨床ゲノム情報と結びついた神経病理解析による筋萎縮性側索硬化症の多様性解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K07359
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 熱田 直樹 愛知医科大学, 医学部, 特命准教授 (90547457)
• 研究分担者: 中村 亮一 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80723030) ; 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703) ; 祖父江 元 愛知医科大学, 災害医療研究センター, 理事長 (20148315) ; 藤内 玄規 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 助教 (00748353) ; 陸 雄一 愛知医科大学, 分子医科学研究所, 講師 (50748382)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 神経病理解析 / 疾患レジストリ

研究実績の概要

多施設共同ALS患者レジストリであるJaCALSでは、臨床情報は前向きに患者の死亡まで経過観察している。患者登録は継続中であり、さらなる症例登録、試料の蓄積を行った。検体管理・利用体制の整備運用、データ管理とクオリティコントロールを継続した。また、登録時に血液検体からDNA抽出および不死化リンパ球作製を行った。この登録患者で逝去され剖検が実施された例の一部について、愛知医科大学加齢医科学研究所の神経病理リソースに蓄積があり、それら症例のデータ連結を進めた。
病理学的解析では、ALSの主要な病態関連タンパク質（TDP-43、FUS、SOD-1など）の凝集に基づいて、免疫組織化学的分類を行った。。また、タンパク質不溶性分画、DNA、およびmRNAを抽出し、それぞれタンパク質コンフォーメーションの評価、遺伝子発現パターンの
解析を行い得られた病理学的所見と臨床データを連結して、病態関連タンパクの分布や生化学的性状と、臨床経過や脳萎縮との相関を検討した。
JaCALSの臨床ゲノム解析では、JaCALS に登録された1807例で、線形回帰分析を用いてSNPと発症年齢の関連を検討し、ゲノムワイド有意な関連を示すSNPを同定した。得られた回帰係数から、このSNPのTアレルを一つ持つ場合、持たない場合と比べて4.1歳早く発症することが示された。このSNPに関連する遺伝子発現について、神経病理リソースを用いた解析を進めていく。
我が国に多いSOD1遺伝子G93S変異例について、臨床ゲノムデータと神経病理を連結した解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新型コロナウィルスの影響により、研究者の感染や、家族の感染により、研究を一時中断せざるを得ない時期があった。そのため一部に遅れがあるが、おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

新型コロナウィルスの影響で令和4年度に達成が出来なかった部分を含め、当初の計画通り研究を遂行していく。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウィルスの影響で年度内に調達できなかった物品の購入等に充て、実験を遂行する。また、年度内に予定していたが、できなかった情報収集等を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and Clinical Benefits of Laryngeal Closure in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Nishio N, Maruo T, Hiramatsu M, Mukoyama N, Tsuzuki H, Wada A, Atsuta N, Ito D, Tsuboi T, Sobue G, Katsuno M, Fujimoto Y, Sone M.
  • 雑誌名: Dysphagia. 巻: 38（1） ページ: 211-219
  • DOI: 10.1007/s00455-022-10454-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Convenient Auditory-Based Language and Executive Function Test for Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Pilot Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohdake R, Watanabe H, Kawabata K, Ogura A, Sato M, Tanaka Y, Imai K, Masuda M, Kato T, Yokoi T, Hara K, Nakamura R, Atsuta N, Nakagawa M, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Arch Clin Neuropsychol. 巻: 38（1） ページ: 57-71
  • DOI: 10.1093/arclin/acac069.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Exploratory Trial of EPI-589 in Amyotrophic Lateral Sclerosis (EPIC-ALS): Protocol for a Multicenter, Open-Labeled, 24-Week, Single-Group Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Haji S, Fujita K, Oki R, Osaki Y, Miyamoto R, Morino H, Nagano S, Atsuta N, Kanazawa Y, Matsumoto Y, Arisawa A, Kawai H, Sato Y, Sakaguchi S, Yagi K, Hamatani T, Kagimura T, Yanagawa H, Mochizuki H, Doyu M, Sobue G, Harada M, Izumi Y.
  • 雑誌名: JMIR Res Protoc. ページ: e42032
  • DOI: 10.2196/42032.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of non-motor symptoms in patients with amyotrophic lateral sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Shibukawa M, Yanagihashi M, Warita H, Atsuta N, Yamanaka K, Kano O.
  • 雑誌名: Neurol Belg
  • DOI: 10.1007/s13760-022-02036-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation screening of the DNAJC7 gene in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tohnai G, Nakamura R, Atsuta N, Nakatochi M, Hayashi N, Ito D, Watanabe H, Watanabe H, Katsuno M, Izumi Y, Taniguchi A, Kanai K, Morita M, Kano O, Kuwabara S, Oda M, Abe K, Aoki M, Aiba I, Okamoto K, Mizoguchi K, Ishihara T, Kawata A, Yokota T, Hasegawa K, Nagano I, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 113 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2021.12.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum asymmetric dimethylarginine level correlates with the progression and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Maeda Y, Hotta Y, Nagano S, Yamada S, Ito D, Torii R, Kakuda K, Tatebe H, Atsuta N, Aguirre C, Kimura Y, Baba K, Tokuda T, Katsuno M, Kimura K, Sobue G, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Eur J Neurol. 巻: 29（5） ページ: 1410-1416
  • DOI: 10.1111/ene.15254. Epub 2022 Feb 6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The SYNGAP1 3'UTR Variant in ALS Patients Causes Aberrant SYNGAP1 Splicing and Dendritic Spine Loss by Recruiting HNRNPK. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Ito T, Sahashi K, Nakatochi M, Nakamura R, Tohnai G, Fujioka Y, Ishigaki S, Udagawa T, Izumi Y, Morita M, Kano O, Oda M, Sone T, Okano H, Atsuta N, Katsuno M, Okada Y, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 42（47） ページ: 8881-8896
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0455-22.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ALSに対するprecision medicineに向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 熱田直樹
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [備考] JaCALS（ALS患者レジストリ）
  • URL: https://www.jacals.jp