血小板を加えた凝固波形解析ー血凝固異常における血小板の役割の解明ー

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K07441
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 和田 英夫 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (40158704)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 凝固波形（CWA） / 血小板 / 凝固異常 / sCLEC-2 / sTF/FIXa / 癌 / 血友病 / 脳梗塞

研究実績の概要

・播種性血管内凝固（DIC）診断に、super formula sCLEC-2 (soluble C-type lectin-like receptor 2 (sCLEC-2）x D-dimer/血小板数が、厚生省DIC診断基準によるDICと最も有意に一致した（Diagnostics, Basel, 2023; 13: 2299）。
・急性脳梗塞の診断にはsCLEC-2 x D-dimerが最も有用であり、sCLEC-2/D-dimerは心原生脳梗塞で有意に低下し、アテローム性脳梗塞で有意に増加した（Clin Appl Thromb Hemost, 2024; 30: 10760296241232858）。sCLEC-2 x D-dimerは血栓症の診断に、sCLEC-2/D-dimerは動脈性と静脈性の血栓の鑑別に、sCLEC-2 x D-dimer/血小板数は微小血栓の診断に有用であった。
・膵癌ならびに肝癌などの担癌患者の凝固波形（CWA）は、CWA-活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）ならびにCWA-small amount of tissue factor induced FIX activation (sTF/FIXa)のpeak height (PH)が有意に高値であり、過凝固状態の診断に有用であった。
・CWA-APTTやCWA-sTF/FIXaのPeak time (PT)ｘPHあるいはPH/PTは、過凝固状態や血栓症の予知に有用であった（Ann Hematol Onco, 2024, Clin Appl Thromb Hemost, 2024; in press）。過凝固状態の原因はthrombin burstによることを、CWA-thrombin time（time）により証明した。
・FVIII製剤を投与されている血友病患者では、CWA-sTF/FIXaのPT短縮、PH増加がみられ、過凝固状態が示唆された（J Clin Med, 2023; 12: 6320）。同様に、過凝固状態の原因はthrombin burstによることを、CWA-thrombin time（time）により証明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

・脳梗塞、COVID-19、心筋梗塞例、担癌患者などの症例は充分集積できた。
・大出血例や担癌患者血栓症の発症例は、まだ症例数が足りない。
・CWA-APTT、CWA-sTF/FIXa、CWA-TT、sCLEC-2の測定法が順調に行えた。
・過去の実験実績があり、測定法が簡便で、比較的多数例を測定できた。
・Emicizumabや中和抗体などの試薬が入手できた。 ・

今後の研究の推進方策

・心筋梗塞や脳梗塞症例について発症時ならびに発症後の経日変化の解析を進める。
・抗血小板療法や抗凝固療法との関係を示す。
・血友病例を含めた大出血例の解析を進める。
・血小板活性化剤によるCWAへの影響を検討する。
・血栓予防への適応を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Super Formula for Soluble C-Type Lectin-Like Receptor 2?×?D-Dimer in Patients With Acute Cerebral Infarction (2024)
  • 著者名/発表者名: Kamon Toshitaka、Wada Hideo、Horie Shotaro、Inaba Tomoya、Okamoto Karin、Shiraki Katsuya、Ichikawa Yuhuko、Ezaki Minoru、Shimaoka Motomu、Nishigaki Akisato、Shindo Akihiro、Shimpo Hideto、Ito Nobuo
  • 雑誌名: Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 巻: 30 ページ: ー
  • DOI: 10.1177/10760296241232858
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A systematic review and meta-analysis of recombinant human soluble thrombomodulin for the treatment of DIC associated with hematological malignancies (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawano Noriaki、Fukatsu Masahiko、Yamakawa Kazuma、Seki Yoshinobu、Wada Hideo、Okamoto Kohji、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 119 ページ: 416～425
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03704-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of D-dimer level with thrombotic events, bleeding, and mortality in Japanese patients with solid tumors: a Cancer-VTE Registry subanalysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Mashio、Sakon Masato、Sasako Mitsuru、Okusaka Takuji、Mukai Hirofumi、Fujiwara Keiichi、Kunitoh Hideo、Oba Mari S.、Wada Hideo、Hosokawa Jun、Takita Atsushi、Ikeda Masataka
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 29 ページ: 407～416
  • DOI: 10.1007/s10147-024-02475-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biomarkers of Hypercoagulability in COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Hideo
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 ページ: 3525～3525
  • DOI: 10.3390/jcm12103525
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnostic and treatment guidelines for thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in Japan 2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Masanori、Miyakawa Yoshitaka、Kokame Koichi、Ueda Yasunori、Wada Hideo、他
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 ページ: 529～546
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03657-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clot Waveform Analysis for Hemostatic Abnormalities (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Hideo、Shiraki Katsuya、Matsumoto Takeshi、Shimpo Hideto、Shimaoka Motomu
  • 雑誌名: Annals of Laboratory Medicine 巻: 43 ページ: 531～538
  • DOI: 10.3343/alm.2023.43.6.531
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thrombotic Mechanism Involving Platelet Activation, Hypercoagulability and Hypofibrinolysis in Coronavirus Disease 2019 (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Hideo、Shiraki Katsuya、Shimpo Hideto、Shimaoka Motomu、Iba Toshiaki、Suzuki-Inoue Katsue
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 7975～7975
  • DOI: 10.3390/ijms24097975
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Detection of Hypercoagulability in Patients with Acute Cerebral Infarction Using a Clot Waveform Analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kamon Toshitaka、Horie Shotaro、Inaba Tomoya、Ito Nobuo、Shiraki Katsuya、Ichikawa Yuhuko、Ezaki Minoru、Shimpo Hideto、Shimaoka Motomu、Nishigaki Akisato、Shindo Akihiro、Wada Hideo
  • 雑誌名: Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 巻: 29 ページ: ー
  • DOI: 10.1177/10760296231161591
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma Soluble Fibrin Is Useful for the Diagnosis of Thrombotic Diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Ezaki Minoru、Wada Hideo、Ichikawa Yuhuko、Ikeda Nozomi、Shiraki Katsuya、Yamamoto Akitaka、Moritani Isao、Shimaoka Motomu、Shimpo Hideto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 ページ: 2597～2597
  • DOI: 10.3390/jcm12072597
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Super Formula for Diagnosing Disseminated Intravascular Coagulation Using Soluble C-Type Lectin-like Receptor 2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Akitaka、Wada Hideo、Tomida Masaki、Ichikawa Yuhuko、Ezaki Minoru、Shiraki Katsuya、Shimaoka Motomu、Iba Toshiaki、Suzuki-Inoue Katsue、Kawamura Masahide、Shimpo Hideto
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 13 ページ: 2299～2299
  • DOI: 10.3390/diagnostics13132299
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] “Communication from the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Hemostasis on sepsis-induced coagulopathy in the management of sepsis”: Comment from Wada et al (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Hideo、Matsumoto Takeshi、Shiraki Katsuya
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 21 ページ: 1677～1678
  • DOI: 10.1016/j.jtha.2023.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Evaluation of Clot Waveform Analyses for Assessing Hypercoagulability in Patients Treated with Factor VIII Concentrate (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takeshi、Wada Hideo、Shiraki Katsuya、Suzuki Kei、Yamashita Yoshiki、Tawara Isao、Shimpo Hideto、Shimaoka Motomu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 ページ: 6320～6320
  • DOI: 10.3390/jcm12196320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Significance of Plasma Tenascin-C Levels in Recipients With Prolonged Jaundice After Living Donor Liver Transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Toru、Kuriyama Naohisa、Usui Masanobu、Hayasaki Aoi、Fujii Takehiro、Iizawa Yusuke、Tanemura Akihiro、Murata Yasuhiro、Kishiwada Masashi、Katoh Daisuke、Matsumoto Takeshi、Wada Hideo、Yoshida Toshimichi、Isaji Shuji、Mizuno Shugo
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 55 ページ: 913～923
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.01.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sepsis-Associated DIC with Decreased Levels of Antithrombin and Fibrinogen is the Target for Combination Therapy with Thrombomodulin Alfa and Antithrombin (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Hideo、Kawasugi Kazuo、Honda Goichi、Kawano Noriaki、Uchiyama Toshimasa、Madoiwa Seiji、Takezako Naoki、Suzuki Kei、Seki Yoshinobu、Ikezoe Takayuki、Iba Toshiaki、Okamoto Kohji
  • 雑誌名: TH Open 巻: 07 ページ: e65～e75
  • DOI: 10.1055/a-2009-9073
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble C-type lectin-like receptor 2 in stroke (CLECSTRO) study: protocol of a multicentre, prospective cohort of a novel platelet activation marker in acute ischaemic stroke and transient ischaemic attack (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Shinichiro、Suzuki-Inoue Katsue、Wada Hideo、Okada Yasushi、Hirano Teruyuki、Nagao Takehiko、Kinouchi Hiroyuki、Itabashi Ryo、Hoshino Haruhiko、Oki Koichi、Honma Yutaka、Ito Nobuo、Sugimori Hiroshi、Kawamura Masahide
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 13 ページ: e073708～e073708
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2023-073708
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The antithrombin activity recovery after substitution therapy is associated with improved 28-day mortality in patients with sepsis-associated disseminated intravascular coagulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Iba Toshiaki、Tanigawa Tomoki、Wada Hideo、Levy Jerrold H.
  • 雑誌名: Thrombosis Journal 巻: 21 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s12959-023-00556-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Application of a scoring system in Japanese patients diagnosed with atypical hemolytic uremic syndrome to assess the relationship between the score and clinical responses to eculizumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Hideo、Teranishi Hirofumi、Shimono Akihiko、Kato Noritoshi、Maruyama Shoichi、Matsumoto Masanori
  • 雑誌名: Thrombosis Journal 巻: 21 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s12959-023-00489-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reply to Ishikura, H. What Does Soluble C-Type Lectin-like Receptor 2 (sCLEC-2) × D-Dimer/Platelet (PLT) (sCLEC-2 × D-Dimer/PLT) Mean for Coagulation/Fibrinolysis Conditions? Comment on “Yamamoto et al. Super Formula for Diagnosing Disseminated Intravascular Coagulation Using Soluble C-Type Lectin-like Receptor 2. Diagnostics 2023, 13, 2299” (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Hideo、Yamamoto Akitaka、Shiraki Katsuya、Shimpo Hideto
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 14 ページ: 42～42
  • DOI: 10.3390/diagnostics14010042
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Anti Xa assays: current role in antithrombotic therapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hideo Wada
  • 学会等名: 12th Congress of The Asian-Pacific Society of Thrombosis and Haemostasis (APSTH)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CWA による自己免疫性後天性凝固異常症の診断 CWA解析のUPDATE (2023)
  • 著者名/発表者名: 和田英夫
  • 学会等名: 第17回日本血栓止血学会SSCシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] DIC診断・治療における臨床検査の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 和田英夫
  • 学会等名: 第45回日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] COVID-19の止血異常と血小板活性化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 和田英夫
  • 学会等名: 第45回日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演