NASH肝線維化進展におけるRAGEの役割解明とNASH肝線維化マーカー開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K07445
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 小野 正文 香川大学, 医学部, 寄附講座教員 (70304681)
• 研究分担者: 谷 丈二 香川大学, 医学部, 助教 (00596075)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: NASH / 肝線維化 / RAGE / 線維化マーカー

研究実績の概要

NASH肝線維化進展におけるRAGEの発現増加のメカニズム解明
NASH患者の血清中AGEは上昇し、肝臓ではRAGEが高発現しているなど、AGE-RAGE系はNASHの病態進展に重要な役割を果たしていると考えられており、我々は、RAGEノックアウトマウス(RAGE KO)を用いてメチオニン・コリン欠乏食（MCD）誘発NASH肝線維化モデルにて検討を行ったところ、コントロールマウス（C57BL/6j）と比べRAGE KOでは肝線維化進展およびTGF-β1, CTGFなどの肝線維化マーカーが著明に抑制されることが明らかとなった。さらに、肝線維化進展に重要である肝星細胞に発現しているRAGEのcytoplasmic binding partnerであるmDia1の発現亢進がRAGEとともに肝線維化進展に重要な働きをしていることが明らかとなった。さらに、その作用はErk1/2とAktを介した作用メカニズムであることも今回明らかとなった。
膜貫通型RAGEおよびsoluble RAGEの発現亢進と肝線維化進展の関連について
NASHマウスモデルにおける血中soluble RAGEの発現を測定したところ、予想通りに肝線維化マーカー（M2BPGi、Col1a1）や肝組織など肝線維化進展に伴って血中濃度が増加していることが明らかとなった。このことより、soluble RAGEはNASHにおける肝線維化マーカーの候補になりえる可能性が出てきた。今後はNAFLD患者においても検討を進めて行く。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記「研究実績の概要」に記載したように、実験結果が順調に出ており「NASH肝線維化進展におけるRAGEの発現増加のメカニズム解明」の部分については、現在論文作成中である。

今後の研究の推進方策

これまでは当初の計画通りに研究が進んでおり、計画通りに進めていく予定である。今後もマウスNASHモデルを使用したメカニズムの解明を進めるとともに、NASH患者の血清、肝組織診断を用いて患者においても同様なことが起こっていることを検証することも進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

試薬等の物品の購入費用が想定より安く抑えられたため。次年度交付分の予算と合わせて研究試薬の費用に充てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Outcomes in Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients: A Multicenter Registry-based Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Iwaki M, Hayashi H, Toyoda H, Oeda S, Hyogo H, Ono M, et al
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: 21 ページ: 370～379
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Noninvasive tests predict liver‐related events and mortality in patients with nonalcoholic fatty liver disease: sub‐analysis of the CLIONE‐Asia study (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiba H, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Iwaki M, Ono M, et al
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 0 ページ: 0
  • DOI: 10.1111/jgh.16144
• [雑誌論文] Pemafibrate suppresses NLRP3 inflammasome activation in the liver and heart in a novel mouse model of steatohepatitis-related cardiomyopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanno K, Koseki M, Chang J, Saga A, Inui H, Okada T, Tanaka K, Asaji M, Zhu Y, Ide S, Saito S, Higo T, Okuzaki D, Ohama T, Nishida M, Kamada Y, Ono M, Saibara T, Yamashita S, Sakata Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: 2996.
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06542-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum Mac-2 binding protein level predicts the development of liver-related events and colorectal cancer in patients with NAFLD. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Nakahara T, Munekage K, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Ono M, Hyogo H, Sumida Y, Morishita K, Asuka T, Ouchida T, Imai Y, Miyoshi E; Japan Study Group of NAFLD.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 6 ページ: 1527-1536
  • DOI: 10.1002/hep4.1934
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Age‐dependent effects of diabetes and obesity on liver‐related events in non‐alcoholic fatty liver disease: Subanalysis of CLIONE in Asia (2022)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Kawanaka M, Fujii H, Iwaki M, Ono M, et al
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 37 ページ: 2313～2320
  • DOI: 10.1111/jgh.16019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Dietary Oxysterol, 7-Ketocholesterol, Exacerbates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis in Steatohepatitic Mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Saga A, Koseki M, Kanno K, Chang J, Higo T, Okuzaki D, Okada T, Inui H, Asaji M, Tanaka K, Omatsu T, Nishihara S, Zhu Y, Ito K, Hattori H, Ichi I, Kamada Y, Ono M, Saibara T, Ohama T, Hikoso S, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 ページ: 15855
  • DOI: 10.3390/ijms232415855
  • 査読あり / 国際共著