筋萎縮性側索硬化症のmissing heritabilityに関わる遺伝子の探索

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K07509
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 中村 亮一 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80723030)
• 研究分担者: 藤内 玄規 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 助教 (00748353) ; 熱田 直樹 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (90547457) ; 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703) ; 祖父江 元 愛知医科大学, 災害医療研究センター, 理事長 (20148315)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: ALS / FGF1 / THSD7A / LRP1 / 構造多型 / 次世代シークエンサー

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態解明、治療法開発のために病態関連遺伝子を明らかにする必要がある。我々はこれまでゲノムワイド関連解析（GWAS）や次世代シークエンサーを用いてALS関連遺伝子の探索を行ってきたが、いまだに不明なままの部分が多く残されており、ALSにおけるmissing heritabilityと考えられている。本研究では、大規模ALS患者コホート等から収集した多数のALS患者のDNA検体や全ゲノム解析データ及び縦断的臨床像を用いて、リピート伸長を含む構造多型の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにすることを目的に研究を計画した。
令和5年度は、ALS 1,076例の網羅的遺伝子解析データを用いて、生存期間に対してGWASを施行し、生存に影響するFGF1、THSD7A、LRP1の3遺伝子座を同定した。FGF1, THSD7AはALS患者のiPS細胞から分化させた運動ニューロンでも再現され、論文報告した。今後、病態解析と創薬につながるものと考えている。
さらにALS 2015例の網羅的遺伝子解析データを用いて、ALSの発症年齢に影響する遺伝子座を同定した。現在、全ゲノム解析データを用いて同定した遺伝子座周辺に連鎖する構造多型が存在しないか解析している。
また、複数の疾患関連の構造多型の候補を見いだしており、それらの別コホートでのvalidation及び機能解析をすすめている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

既に当初の予定よりも多くの症例の全ゲノム解析を施行した。構造多型のデータ解析に時間を要しているが、複数の疾患関連の構造多型の候補を見いだしており、別のコホートでのvalidationや機能解析に進んでいる。

今後の研究の推進方策

200例の全ゲノム解析データが未解析であり、ExpansionHunterなどを用いてそれらの構造多型の有無を探索し、新たなリピート伸長変異がないか、これまでに同定した構造多型がさらにないか探索していく。同定した構造多型を持つ症例の病理組織の探索、症例由来のiPS細胞から分化させた運動ニューロンの発現などを探索していく予定である。
また、発症年齢に影響する遺伝子多型を同定したため、その遺伝子多型に連鎖する構造多型がないか探索している。

次年度使用額が生じた理由

令和5年度は研究室内でのCOVID-19感染、また、研究代表者の家族のCOVID-19感染により、実験や研究が行えない期間が計1ヶ月程あり、想定していたよりも試薬の使用量も少なかった。令和6年度は実験試薬の購入や論文執筆、投稿に必要な費用に充当する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] ALSFRS-R decline rate prior to baseline is not useful for stratifying subsequent progression of functional decline (2024)
  • 著者名/発表者名: Hamatani Tatsuto、Atsuta Naoki、Sano Fumiya、Nakamura Ryoichi、Hayashi Yukikazu、Sobue Gen
  • 雑誌名: Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 巻: 25 ページ: 388～399
  • DOI: 10.1080/21678421.2024.2309989
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide survey of patients with multisystem proteinopathy in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Takahashi Yuji、Hashimoto Jun、Murakami Ayuka、Nakamura Ryoichi、Katsuno Masahisa、Izumi Rumiko、Suzuki Naoki、Warita Hitoshi、Aoki Masashi、the Japan MSP Study Group
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 11 ページ: 938～945
  • DOI: 10.1002/acn3.52011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Ryoichi, Tohnai G, Nakatochi M, Atsuta N, Watanabe H, Ito D, Katsuno M, Hirakawa A, Izumi Y, Morita M, Hirayama T, Kano O, Kanai K, Hattori N, Taniguchi A, Suzuki N, Aoki M, Iwata I, Yabe I, Shibuya K, Kuwabara S, Oda M, Hashimoto R, Aiba I, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 94 ページ: 816～824
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330851
  • 査読あり
• [雑誌論文] 多因子性神経難病の全ゲノム解析：筋萎縮性側索硬化症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村亮一、熱田直樹、祖父江元
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 285 ページ: 103～109
• [学会発表] ALSの早期診断：遺伝子診断 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 亮一、熱田 直樹、藤内 玄規、丹羽 淳一、道勇 学、祖父江 元
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Verification of genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Naoki Atsuta, Hirohisa Watanabe, Daisuke Ito, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, et al.
  • 学会等名: PACTALS 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological and genetic characteristics of amyotrophic lateral sclerosis patients with SOD1-Gly93Ser mutation in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura, Yuichi Riku, Masahiro Nakatochi, Naoki Atsuta, Genki Tohnai, Daisuke Ito, Yuishin Izumi, Rina Hashimoto, Ikuko Aiba, et al.
  • 学会等名: PACTALS 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の臨床遺伝学的研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 亮一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第68回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Naoki Atsuta, Daisuke Ito, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Takehisa Hirayama, Osamu Kano, et al.
  • 学会等名: 34th International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会