新規ペントシジン産生経路に基づく統合失調症分子病態の解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K07609
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (10549421)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: ペントシジン / グルクロン酸 / 統合失調症

研究実績の概要

マウス初代培養神経細胞にグルクロン酸（GlcA）を添加することにより、添加量及び時間依存的にペントシジン（PEN）が蓄積することを明らかにし、PEN蓄積細胞モデルの確立に成功した。細胞生存率測定を行った結果、PEN蓄積による細胞死の顕著な誘導は生じないことも明らかとなった。また、RNA-seqによる網羅的な遺伝子発現解析の結果、GlcA添加・PEN蓄積により、112個の遺伝子発現が有意に増加し、19個の遺伝子発現が有意に減少した。さらに、発現変動遺伝子を用いたGene Ontologyエンリッチメント解析では、ミトコンドリア機能遺伝子やリボソーム関連遺伝子、細胞外マトリクス関連遺伝子に変動が認められ、Pathwayエンリッチメント解析では糖鎖修飾関連遺伝子に変動が認められた。
臨床医学的な解析においては、統合失調症患者は健常者と比較してGlcA値の増加を示した（患者218名および健常者117名）。年齢と性別を調整したロジスティック回帰分析でも、統合失調症と血漿中GlcA濃度との有意な関連性が示され、GlcAが1SD（標準偏差）増加すると統合失調症のオッズは約2倍増加した。また、臨床的特徴のうち、GlcAは罹病期間およびPANSSの陰性症状合計得点と有意に関連していることを見出した。
一方、PEN合成阻害剤のスクリーニングにおいては、天然化合物を用いたin vitro解析系により、PEN合成阻害に関与する特長的な分子骨格の同定まで完了した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね順調である。本年度に予定していた、PEN蓄積細胞モデルの確立及び遺伝子発現解析、また、統合失調症におけるGlcA蓄積と臨床症状との関連について解析を着実に終えた。さらにPEN合成抑制能を持つ候補化合物の同定にまで至ることができた。

今後の研究の推進方策

次年度以降、細胞モデルを用いてPEN蓄積が障害をもたらす分子機序について明らかにしていく。また、PEN蓄積マウスモデルの確立も検討を進めたい。
臨床医学的な解析では、患者ゲノムを用いた遺伝学的な解析や服薬量との関係についてもさらに解析を進める予定である。

次年度使用額が生じた理由

現在投稿中の論文がrevise中であり、そのPublication feeとして残額を使用する予定であった。次年度、受理され次第、残額は執行する。

研究成果

• [雑誌論文] Urinary exosomal microRNAs as predictive biomarkers for persistent psychotic-like experiences (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Suzuki K, Yamasaki S, Toriumi K, Miyashita M, Ando S, Endo K, Yoshikawa A, Tabata K, Usami S, Hiraiwa-Hasegawa M, Itokawa M, Kawaji H, Kasai K, Nishida A, Arai M.
  • 雑誌名: Schizophrenia 巻: 9 ページ: 14
  • DOI: 10.1038/s41537-023-00340-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hair zinc levels and psychosis risk among adolescents. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tabata K, Miyashita M, Yamasaki S, Toriumi K, Ando S, Suzuki K, Endo K, Morimoto Y, Tomita Y, Yamaguchi S, Usami S, Itokawa M, Hiraiwa-Hasegawa M, Takahashi H, Kasai K, Nishida A, Arai M.
  • 雑誌名: Schizophrenia 巻: 8 ページ: 107
  • DOI: 10.1038/s41537-022-00307-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of advanced glycation end products in the longitudinal association between muscular strength and psychotic symptoms among adolescents. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yamasaki S, Miyashita M, Ando S, Toriumi K, Yoshikawa A, Nakanishi M, Morimoto Y, Kanata S, Fujikawa S, Endo K, Koike S, Usami S, Itokawa M, Washizuka S, Hiraiwa-Hasegawa M, Meltzer HY, Kasai K, Nishida A, Arai M.
  • 雑誌名: Schizophrenia 巻: 8 ページ: 44
  • DOI: 10.1038/s41537-022-00249-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exonic deletions in IMMP2L in schizophrenia with enhanced glycation stress subtype. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Kushima I, Miyashita M, Suzuki K, Iino K, Toriumi K, Horiuchi Y, Kawaji H, Ozaki N, Itokawa M, Arai M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 ページ: e0270506
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-Disorder Analysis of Genic and Regulatory Copy Number Variations in Bipolar Disorder, Schizophrenia, and Autism Spectrum Disorder. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, Toriumi K (89人中37番目), Ozaki N.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 92 ページ: 362-374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003.
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症における糖化ストレス蓄積の分子機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [学会発表] 統合失調症に関連した新規ペントシジン合成経路の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也、飯野響歌、小澤有都菜、宮下光弘、 鈴木一浩、田畑光一、糸川昌成、永井竜児、新井誠
  • 学会等名: 第32回日本メイラード学会年会
• [学会発表] メチルグリオキサール解毒障害による統合失調症様行動異常発現の分子機序解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也、小池伸、段孝、鈴木一浩、宮下光弘、堀内泰江、小笠原裕樹、宮田敏男、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] メチルグリオキサール解毒障害による統合失調症様行動異常発現の分子機序解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Toriumi, Shin Koike, Takashi Dan, Kazuhiro Suzuki, Mitsuhiro Miyashita, Yasue Horiuchi, Yuki Ogasawara, Toshio Miyata, Masanari Itokawa, Makoto Arai
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [備考] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/