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ステロイドホルモンは、小児急性リンパ性白血病（ALL）の重要な治療薬であるが、ステロイド抵抗性ALLが臨床的問題となっている。以前我々は、細胞内ステロイドホルモン代謝酵素11b-HSD2の発現がステロイド抵抗性ALLと関連することを報告した。本研究では、11b-HSD2の高発現がステロイド抵抗性の原因であるか検討している。リンパ性白血病細胞のBall-1は、デキサメサゾン（Dex）で細胞死が誘導されないステロイド抵抗性を示す。11b-HSD2の発現レベルを調べるとBall-1では、ステロイド感受性CCRF-CEMに比べて、11b-HSD2の発現が有意に高い。そこでsiRNAを用いて11b-HSD2をノックダウンすると、Ball-1細胞で、Dexによる細胞死が誘導された。つまりステロイド抵抗性白血病Ball-1では、11b-HSD2の高発現がステロイド抵抗性の原因であることが明らかになった。
11b-HSD2を規定する因子の同定は、治療抵抗性白血病の新たな治療薬の開発に寄与する。白血病は正常細胞と異なる糖代謝を示し、治療抵抗性の白血病では解糖系が亢進していることが知られている。そこで我々は、解糖系の亢進と11b-HSD2の高発現について関連性を検討した。Flux analyzerを用いて白血病細胞の酸化的リン酸化と解糖系依存状態を調べた。ステロイド抵抗性Ball-1細胞では、ステロイド感受性CCRF-CEM細胞に比べて、糖代謝が解糖系に依存していた。さらに2-Deoxy-D-glucoseを用いて解糖系を阻害すると、11b-HSD2の発現が有意に低下した。このことはBall-1細胞では、解糖系依存と11b-HSD2の高発現に関連性があることを示唆している。今後は、11b-HSD2の遺伝子操作が、ステロイド誘導性の細胞死と解糖系シグナルに影響を及ぼすか調べる予定である。
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