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2023 年度 実施状況報告書

ドラベ症候群におけるα2サブユニット選択的GABA(A)受容体賦活薬の有効性検証

研究課題

研究課題/領域番号 22K07930
研究機関北海道大学

研究代表者

江川 潔  北海道大学, 医学研究院, 助教 (40450829)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードドラベ症候群 / 難治てんかん / GABA受容体
研究実績の概要

2022年までにα2/3サブユニット含有GABAA受容体陽性変力薬であるKRM-II-81が、DSマウスにおいて抗けいれん作用、抗不安作用を示す一方、比較的高用量ではDSマウスにおいてのみ鎮静作用を示すという予想外の結果がえられた。その機序を解明するため、2023年度は、マウスより急性海馬スライス標本を作製し、CA1錐体細胞より全細胞パッチクランプ記録を行うことで、DSマウスのGABA作動性抑制機能、およびKRM-II-81による変化を検討した。DSマウスでは自発抑制性シナプス後電流の頻度が有意に減弱しており、SCN1A機能欠失によるシナプス前細胞(抑制介在ニューロン)の発火不全を反映すると考えられた。KRM-II-81は抑制性シナプス後電流の減衰時間を増やすことで抑制増強作用をきたしており、その増加割合はDSマウスにおいて有意に高かった。シナプス前細胞の機能不全に対する代償としてシナプス後ニューロンにおけるα2/3サブユニット含有GABAA受容体の活性化が惹起されていると考えられ、高用量KRM-II-81による鎮静作用につながっているものと考えられた。この結果は、DS患者におけるGABAA受容体陽性変力薬の導入は、より少量から開始するなど慎重にすすめるべきであることを示唆しており、臨床へのフィードバックとしても重要な結果と考えられた。代償機能とするとKRM-II-81慢性投与ではα2/3サブユニット含有GABAA受容体の活性化はなくなっていくはずで、2024年は、慢性投与により鎮静効果、主効果がどうなっていくか検証する予定である。上記の結果は2023年、ポルトガルで開催されたヨーロッパ神経科学学会で報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、電気生理学的解析を2023年度に完了し、得られた成果は国際学会で発表するとともに論文として報告した。データは順調に得られ、KRM-II-81がDSマウスにおいて鎮静作用を示すという一部予想外のものもあったが、精密に検証することでそのメカニズムを理解し、より重要な臨床的メッセージを提供することが可能となった。成果は既に国際学会で発表、論文にて報告しており、研究の進行はおおむね想定どおりといえる

今後の研究の推進方策

2024年度はKRM-II-81の腹腔内投与による慢性投与を1定期間(2週間)行い、鎮静作用、種作用の程度を評価する。また、臨床でベンゾジアゼピンと組み合わせて用いられるスティリペントールをKRM-II-81と組み合わせて投与し、その相乗効果を検証する予定である。成果は2024年日本小児神経学会で報告する予定である。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [国際共同研究] University of Wisconsin-Milwaukee(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Wisconsin-Milwaukee
  • [雑誌論文] Therapeutic effects of KRM-II-81, positive allosteric modulator for α2/3 subunit containing GABAA receptors, in a mouse model of Dravet syndrome2023

    • 著者名/発表者名
      Nakakubo Sachiko、Hiramatsu Yasuyoshi、Goto Takeru、Kimura Syuhei、Narugami Masashi、Nakajima Midori、Ueda Yuki、Shiraishi Hideaki、Manabe Atsushi、Sharmin Dishary、Cook James M.、Egawa Kiyoshi
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 14 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fphar.2023.1273633

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Dravet症候群マウスにおけるα2/3サブユニット選択的GABAA受容体賦活薬の効果2023

    • 著者名/発表者名
      中久保佐千子
    • 学会等名
      第65回 日本小児神経学会学術集会
  • [学会発表] Therapeutic effects of KRM-II-81, positive allosteric modulator for α2/3 subunit containing GABAA receptor, in mice model of Dravet syndrome.2023

    • 著者名/発表者名
      江川潔
    • 学会等名
      FENS Regional Meeting 2023
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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