| 研究課題/領域番号 |
22K07979
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
松田 康伸 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40334669)
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| 研究分担者 |
小林 隆 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40464010)
坂田 純 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (70447605)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 胆管がん / エクソソーム / ゲムシタビン |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、胆管がんにおける化学療法後の腫瘍再増殖(TR)現象（がん治療後に腫瘍が急速に増大する現象）を、エクソソームを用いて制御する方法の構築である。本研究では、TR現象のメカニズムを探るため、i) これまでの予備検討で明らかになった、胆管がんエクソソームのセリン・スレオニンキナーゼp38MAPK活性化機構を検討して、ii)化学療法休薬中のがんエクソソーム蛋白を網羅的解析を計画した。
本年度においては、前年度の研究に引き続いて、p38MAPK活性機構の解析を行った。具体的には、胆道がん細胞（胆管がんHuCCT1、胆のうがんNOZ)に抗がん剤（ゲムシタビン、シスプラチン）を投与し、エクソソーム量・活性（増殖/転移促進）を解析し、エクソソーム内部のp38MAPKのリン酸化レベルをウエスタン・ブロット法を用いて解析した。
その結果、胆管がんのエクソソーム分泌量は抗がん剤刺激で1.7-3倍程度に増加していた。p38MAPKおよび１１その下流シグナルのMK2リン酸化は10数倍に増加しており、化学療法で刺激されたがん細胞のエクソソーム内部では、p38MAPK経路が著明に活性かしていることが明らかになった。また、がん抑制遺伝子p53変異を伴うHuCCT1細胞では、p38MAPKの下流シグナル因子であるMAPKAP-2だけでなく、mTOR経路も活性化していることを見出した。
なお、以上の実験は、既存の試薬・機器・消耗品を用いて行えたので、当該年度での支出を可能な限り抑えることができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当該年度では、前年度に引き続き、胆管がんエクソソームの化学療法後のセリン・スレオニンキナーゼp38MAPK活性化機構の検討を行うことができた。
さらに本年度では、がん抑制遺伝子p53変異を伴う場合では、p38MAPKの下流シグナル因子であるMAPKAP-2のみならずmTOR経路も活性化していることを明らかにできた。これらの得られた研究結果(特にmTOR経路に関する知見)は、当初の研究計画で予想した以上の成果と言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題の総括を行うために、胆管がんのp38MAPKを制御できるエクソソーム拮抗剤を見いだす研究を推進する計画である。具体的には、以下の手法を用いる。
i) 胆管がん細胞株HuCCT1や胆のうがんNOZに対し、数種類のp38MAPK阻害薬と抗がん剤（ゲムシタビンetc.）による併用療法を行い、残存生細胞の再増殖スピードを計測する。
ii) p38MAPK拮抗作用をもつ医薬品の併用効果を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
最終年度においては、がん細胞エクソソームのp38MAPK機構について、網羅的解析をする必要がある。このためには、一定以上の金額を要する抗体アレイやリン酸化蛋白のスクリーニングを行う必要があり、予算項目として設定した。
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