| 研究課題/領域番号 |
22K07997
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
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| 研究分担者 |
今坂 舞 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (50759553)
西浦 弘志 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (90284760)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 自己免疫性膵炎 / 免疫老化関連T細胞 / オステオポンチン / CD153 |
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| 研究実績の概要 |
アポトーシス関連蛋白RPS19に変異型を置換したRPS19 KIマウス（以下KIマウス）は生理的環境下で加齢に伴い唾液腺、膵臓、肝臓に免疫老化関連T細胞（Senescence-associated T細胞; SA-T細胞）が集簇し、実質細胞（腺房細胞、肝細胞）の脱落と線維化を伴いながら、それぞれシェーグレン症候群、自己免疫性膵炎（autoimmune pancreatitis; AIP）様、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を自然発症する。
これまでの解析からKIマウスでは、週齢がますごとにそれら臓器にCD153陽性のSA-T細胞が集簇し、CD153(+)SA-T細胞を移入することで、KIマウスにおける病態が促進される（野生型マウスでは促進されない）。またCD153(+)SA-T細胞が産生する血中オステオポンチン(OPN)濃度が上昇することを明らかにした。
RNAシークエンス解析からSA-T細胞が（老化した）B細胞を活性化し、自己抗体を産生する過程でGPR-X遺伝子がその活性化に関与していることを明らかにした。GPR-X遺伝子の全身KOマウス(Gpr-X-/-)と条件的KOマウス(cGpr-X)を樹立し、それぞれのマウスとKIマウスを交配し二重変異マウス（KI;Gpr-X-/-、KI;cGpr-X)を樹立した結果、KI;Gpr-X-/-において、病理学的に慢性膵炎の症状が改善し、CD153(+)SA-T細胞の減少と血中OPN濃度の低下を確認した。
同様の結果はKI;cGpr-Xマウスにタモキシフェン誘導性にGpr-Xを欠損しても確認することができた。つまり、SA-T細胞はGPR-Xの活性化を介して唾液腺、膵臓、肝臓にOPNを介して慢性炎症を誘導している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
遺伝子改変マウスの作製（Gpr-X-/-、cGpr-X）が予定期間で完了し、交配も順調に進んでいるため。
ヒト自己免疫性膵炎では血中IgG4が上昇することが知られているが、マウスではこの測定が困難であり、他のマーカーの検出に時間を要している。
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| 今後の研究の推進方策 |
①GPR-Xを標的とした治療薬の開発；GPRは7回膜貫通型受容体で、特にGPR-Xはオーファンレセプターとして知られている。長い細胞外領域を持つ接着性GPRファミリーに属しているため、その領域にターゲットを絞り、中和抗体を設計、作製する。細胞内のシグナル伝達系についてはRhoAを指標とし、in vivoに投与する場合は病理、血中OPN濃度を指標とする。
②マウス自己免疫性膵炎のマーカーの検出；RPS19 KIマウスと野生型マウスの①血液、②膵臓の抽出液、を用いたプロテオーム、メタボローム解析を行い、指標となるタンパク質の抽出を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
プロテオミクス及びメタボローム解析を次年度に延長するため、その解析費用に充当する。
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