| 研究課題/領域番号 |
22K08091
|
|---|
| 研究機関 | 地方独立行政法人東京都立病院機構東京都立駒込病院(臨床研究室) |
|---|
研究代表者 |
木村 公則 地方独立行政法人東京都立病院機構東京都立駒込病院(臨床研究室), 肝臓内科, 部長 (70397339)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| キーワード | 肝細胞がん / IL-18 / 免疫療法 |
|---|
| 研究実績の概要 |
肝細胞癌（HCC）は予後不良の難治性癌である。肝細胞癌の治療薬としては、免疫チェックポイント阻害薬やチロシンキナーゼ阻害薬など様々な治療薬が使用されているが、その効果は不十分である。今回、我々は肝細胞癌マウスモデルを用いて、抗腫瘍免疫反応を活性化するために、インターロイキン（IL)-2＋IL-18＋抗PD-L1抗体の併用療法の治療効果を検討した。その結果、肝炎が持続する肝発癌モデルである高齢Mdr2ノックアウトマウスにおいて、肝腫瘍に対する抗腫瘍効果を誘導することを見出した。抗腫瘍効果は、CTスキャンによる腫瘍の大きさと血清αフェトプロテイン値で評価した。rIL-2+rIL-18+抗PD-L1Ab投与後、腫瘍サイズの縮小を認め、抗腫瘍効果が観察されたが、rIL-2+抗PD-L1AbまたrIL-18+抗PD-L1Ab投与後にはこの抗腫瘍効果は認めなかった。肝内リンパ球解析では、3剤投与後にCD8 T細胞、特にCD44-CD62L+、CD44+CD62L+、Ly108+CD69+細胞による顕著な浸潤が認められた。この抗腫瘍効果は、抗CD8 中和抗体の同時投与で消失したことから、この治療効果にはCD8 T細胞が必要であることが示された。肝細胞癌患者では、肝硬変（LC）または慢性肝炎（CH）患者よりも有意に高い血清IL-18BPレベルを示した。この3剤併用療法は、肝臓に初期メモリーCD8 T細胞を誘導・維持することから、新しい免疫療法として期待される。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肝細胞がんに対するIL-2+IL-18+PDL1抗体の３剤併用投与が治療効果を有することが確認できた。現在治療効果のメカニズム解析を行っており、研究の進捗状況は良好である。
|
| 今後の研究の推進方策 |
IL-2+IL-18+PDL1Abの併用投与が、メモリーCD8T細胞を誘導することがわかり、今後はこのメモリーCD8T細胞の解析を中心に行う。まず、exhausted CD8T細胞の主要なマーカーであるTCF-1, Tim-3, LAG-3の発現を検討する。また腫瘍特異的CD8T細胞の検出を行う。MDR2KOマウス由来の肝細胞癌より肝がん細胞株を樹立しており、この細胞を標的細胞として用いる。さらに、TCRレパトア解析まで解析を進める予定である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
予算を計上していた消耗品の消費が少なかったため
|
