MR関連高血圧症による心不全発症メカニズムの解明

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08098
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346)
• 研究分担者: 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / ミオシン軽鎖 / ミネラルコルチコイド受容体 / アルドステロン / 心筋症 / 高血圧

研究実績の概要

野生型マウスおよび心臓特異的ミオシン軽鎖(MLC)ホスファターゼKOマウスを用いて、片腎摘出後、アルドステロンの慢性投与を行い、MR関連高血圧症における心不全モデルを作成し、心肥大および心臓の線維化の解析を行った。
心臓特異的MLCホスファターゼKOマウスは野生型に比較し、心臓収縮能および拡張能が保たれ、組織学的にも心臓の線維化が抑制されていた。
また心臓特異的MLCホスファターゼKOマウスでは結合組織成長因子(CTGF)の低下を認めた。
HL1心筋細胞をアルドステロンで刺激すると、MLCホスファターゼ・サブユニットのMYPT2およびCTGFの両方が増加した。一方、心筋MLCキナーゼ(cMLCK)はアルドステロン刺激により濃度依存性に減少した。これはMLCのリン酸化レベルも低下も伴っており、アルドステロン刺激により、MLCホスファターゼとcMLCKのバランスにより、MLCのリン酸化レベルが制御されていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動物モデルの作成・解析に加え、培養細胞を用いた検討でも、一定の成果を得ることが出来ているため。

今後の研究の推進方策

マウスにおける心エコーのストレイン解析や、細胞でのノックダウン下でのアルドステロン刺激により、アルドステロンの心毒性におけるMLCシグナルの分子メカニズムと病態を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

理由：円安のため物品価格が高騰し、消耗品の購入を控えたので。
使用計画：次年度の抗体などの購入などに使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A hyperaldosteronism subtypes predictive model using ensemble learning (2023)
  • 著者名/発表者名: Karashima S, Kawakami M, Nambo H, Kometani M, Kurihara I, Ichijo T, Katabami T, Tsuiki M, Wada N, Oki K, Ogawa Y, Okamoto R, Tamura K, Inagaki N, Yoshimoto T, Kobayashi H, Kakutani M, Fujita M, Izawa S, Suwa T, Kamemura K, Yamada M, Tanabe A, Naruse M, Yoneda T; JPAS/JRAS Study Group
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 3043
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29653-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi S, Okamoto R, Inoue C, Akao M, Kamemura K, Kurihara I, Takeda Y, Ohno Y, Inagaki N, Rakugi H, Katabami T, Tsuiki M, Tanabe A, Tamura K, Fujita S, Yano Y, Dohi K; JRAS investigators; Naruse M.
  • 雑誌名: Journal of Human Hypertension 巻: 37 ページ: 757～766
  • DOI: 10.1038/s41371-022-00753-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Letter by Okamoto et al Regarding Article, “Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin” (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuji、Ye Zhe、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Circulation 巻: 148 ページ: 2073～2073
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Regulation of Myosin Light Chain Phosphorylation Plays an Important Role in the Development of Cardiac Fibrosis in MRRelated Hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2023)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Sakaguchi, Ryuji Okamoto, Masaharu Akao, Kohei Kamemura, Hiromi Rakugi5, Satoshi Fujita, Kaoru Dohi; JRAS investigators; Mitsuhide Naruse
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac-specific deletion of myosin phosphatase targeting subunit 2 alleviates cardiac fibrosis in mineralocorticoid receptor-related hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Moriwaki Keishi, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • 学会等名: ヨーロッパ心臓病学会(ESC)
• [学会発表] Cardiac-specific knockout of myosin phosphatase targeting subunit 2 prevents cardiac fibrosis in a connective tissue growth factor‐dependent manner in mineralocorticoid receptor-related hypertension mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Moriwaki Keishi, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • 学会等名: アメリカ心臓協会学会(AHA）
  • 国際学会