ヒストンセロトニン化による新規エピジェネティック制御を介した心不全の分子機構

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08107
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 三阪 智史 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (50793080)
• 研究分担者: 安齋 文弥 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (00877087)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 心不全 / エピジェネティクス / ヒストン修飾

研究実績の概要

心疾患は、ほとんどが環境要因や遺伝的素因が複雑に影響し発症する多因子疾患である。環境因子がどのように遺伝子情報に作用するかについては、エピジェネティクスと呼ばれるDNAの配列変化によらない遺伝子発現を制御・伝達するシステムが重要な役割を果たしている。最近、モノアミンの一つであるセロトニンがヒストンH3の5番目のグルタミンと共有結合して、遺伝子発現制御及び細胞の分化誘導に関わる新しいヒストン修飾であることが明らかになってきた。
本研究の目的は、ヒストンセロトニン化の心臓における役割を解明することである。そのため、ヒストンセロトニン化に関与する組織トランスグルタミナーゼ2（TGM2）の心筋細胞特異的ノックアウトマウスを用いて心不全の病態モデルでの解析を行う。
当該年度は、心筋細胞特異的TGM2ノックアウトマウスを確立した。TGM2floxマウスとMHCプロモーター下でCreリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスとを交配した。結果TGM2ノックアウトマウスはメンデルの法則での遺伝子型比率で生まれ、発達異常は認めなかった。TGM2ノックアウトマウスにおける心臓TGM2蛋白発現をウエスタンブロッティングで解析し、TGM2のノックアウトを確認した。
8週齢のマウスのベースラインで、心エコーによる心機能解析を行い、心臓を含む各臓器重量を測定した。
病態モデルとして、圧負荷心不全モデル、HFpEFモデルを作成して、TGM2ノックアウトマウスの表現型を解析している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

初年度に予定していたノックアウトマウスの確立とベースラインでの心機能の評価を完了することができ、計画が予定通りに進んでいるため。

今後の研究の推進方策

病態モデルとして、圧負荷心不全モデル、HFpEFモデルを作成して、TGM2ノックアウトマウスの表現型を明らかにする。ヒストンセロトニン化結合DNAの網羅的解析（クロマチン免疫沈降-シークエンス）とトランスクリプトーム解析、プロテオーム解析によるオミックスの構築を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis and cardiovascular diseases: role of JAK2V617F (2023)
  • 著者名/発表者名: Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Yokokawa Tetsuro、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 81 ページ: 3～9
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.02.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] クローン性造血と肺高血圧症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三阪智史、竹石恭知
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 86 ページ: 72-77
• [雑誌論文] Increases in Hepatokine Selenoprotein P Levels Are Associated With Hepatic Hypoperfusion and Predict Adverse Prognosis in Patients With Heart Failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeishi Ryohei、Misaka Tomofumi、Ichijo Yasuhiro、Ishibashi Shinji、Matsuda Mitsuko、Yamadera Yukio、Ohara Himika、Sugawara Yukiko、Hotsuki Yu、Watanabe Koichiro、Anzai Fumiya、Sato Yu、Sato Takamasa、Oikawa Masayoshi、Kobayashi Atsushi、Yamaki Takayoshi、Nakazato Kazuhiko、Yoshihisa Akiomi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 11 ページ: e024901
  • DOI: 10.1161/JAHA.121.024901
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreases in hepatokine Fetuin-A levels are associated with hepatic hypoperfusion and predict cardiac outcomes in patients with heart failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomita Yusuke、Misaka Tomofumi、Yoshihisa Akiomi、Ichijo Yasuhiro、Ishibashi Shinji、Matsuda Mitsuko、Yamadera Yukio、Ohara Himika、Sugawara Yukiko、Hotsuki Yu、Watanabe Koichiro、Anzai Fumiya、Sato Yu、Sato Takamasa、Oikawa Masayoshi、Kobayashi Atsushi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Clinical Research in Cardiology 巻: 111 ページ: 1104～1112
  • DOI: 10.1007/s00392-022-02023-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] クローン性造血と心血管疾患 : 新しい治療ターゲット (2022)
  • 著者名/発表者名: 三阪智史、竹石恭知
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 91 ページ: 784-790
• [学会発表] Effects of CPAP on Very Short-Term Blood Pressure Variability Associated With Sleep-Disordered Breathing Determined by Pulse-Transit-Time-Based Blood Pressure Measurements (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomofumi Misaka, Akiomi Yoshihisa, Himika Ohara, Yukiko Sugawara, Yusuke Tomita, Tani Tetsuya, Shohei Ichimura, Yu Sato, Tetsuro Yokokawa, Satoshi Abe, Takamasa Sato, Takashi Kaneshiro, Masayoshi Oikawa, ATSUSHI KOBAYASHI and Yasuchika Takeishi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal hematopoiesis and pulmonary hypertension －a novel target for precision medicine－ (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomofumi Misaka
  • 学会等名: 87th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic system and pulmonary hypertension: role of JAK2V617F-clonal hematopoiesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomofumi Misaka
  • 学会等名: 87th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 招待講演