HFpEFにおけるカルシウム・カルモジュリン依存性PDE1の機能解明と治療応用

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08126
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 橋本 亨 九州大学, 大学病院, 助教 (00616617)
• 研究分担者: 絹川 真太郎 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60399871) ; 松島 将士 九州大学, 医学研究院, 助教 (80552869)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: HFpEF / PDE1 / 小胞体ストレス / カルシウム

研究実績の概要

マウスHFpEFモデル（高脂肪食+L-NAME）を作成し、HFpEFの表現型（心臓重量の増加、うっ血による肺重量の増加、左室収縮能の低下を伴わない拡張機能の低下、走行距離で評価した運動耐容能の低下）が確立できていることを確認した。これらのHFpEF表現型はPDE1阻害薬の投与によりいずれも改善が認められた。組織学的解析によりHFpEFにおける心筋細胞の肥大や心筋組織の線維化も抑制されることが示された。治療効果のメカニズムとして小胞体ストレス、特にIRE1alpha-XBP1経路への影響を想定していたが、解析の結果これらの経路の関与は必ずしも大きくはないことが示唆された。一方で筋小胞体のカルシウム枯渇に関連するシグナル経路を介したPDE1の活性化がHFpEFの病態に重要な役割を担っていることを示すデータが得られた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HFpEFマウスモデルの表現型を確立し、PDE1経路の重要性を示すデータが得られた。当初の計画通りにメカニズム解析と治療介入の実験も進んでいる。

今後の研究の推進方策

PDE1は当初想定していたメカニズムとは異なる経路を介してHFpEFの病態進展に関わっている可能性が実験データからは示唆された。阻害薬による治療実験と遺伝子改変動物を用いたメカニズム解析の研究を今後も継続する。また培養心筋細胞を用いて阻害薬および遺伝子ノックダウンの手法により、詳細な細胞内メカニズム、特にHFpEFにおけるPDE1活性化の機序およびその下流のPKA/PKGを介したシグナル伝達への修飾を証明する。特にstore-operated calcium entry経路との関連をさらに詳しく検証する予定である。

次年度使用額が生じた理由

研究計画全体からすると進捗に遅れはないが、一部計画変更により物品や使用する動物の使用・購入が次年度にずれ込んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] Histologic Diagnosis of Coronary Amyloidosis Using Percutaneous Transluminal Directional Atherectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Daisuke、Hashimoto Toru、Katsuki Masato、Ishikita Akihito、Ishikawa Yusuke、Fujino Takeo、Shinohara Keisuke、Matsushima Shouji、Kinugawa Shintaro、Nakano Yasuhiro、Katsuki Shunsuke、Matoba Tetsuya、Hayashidani Shunji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: CJC Open 巻: 5 ページ: 99～102
  • DOI: 10.1016/j.cjco.2022.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thrombus associated with locked-in atrial fibrillation in recipient remnant left atrium after heart transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanamura Takuya、Hashimoto Toru、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehad008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide Temporal Trends in Clinical Characteristics and Treatment of Dilated Cardiomyopathy From 2003 to 2013 in Japan ― A Report From Clinical Personal Records ― (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui Yoshitomo、Matsushima Shouji、Enzan Nobuyuki、Noda Eri、Shinohara Keisuke、Hashimoto Toru、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 87 ページ: 500～507
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Propensity-Matched Study of Early Cardiac Rehabilitation in Patients With Acute Decompensated Heart Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: Enzan Nobuyuki、Matsushima Shouji、Kaku Hidetaka、Tohyama Takeshi、Nezu Tomoyuki、Higuchi Tae、Nagatomi Yuta、Fujino Takeo、Hashimoto Toru、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation: Heart Failure 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.122.010320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential of the EVAHEART 2 Double-Cuff Tipless Inflow Cannula for Prevention of Thromboembolic Events. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Ushijima, Yoshihisa Tanoue, Hiromichi Sonoda, Meikun Kan-o, Shinichiro Oda, Satoshi Kimura, Toru Hashimoto, Takeo Fujino, Akira Shiose.
  • 雑誌名: ASAIO Journal 巻: 68 ページ: e168-e171
  • DOI: 10.1097/MAT. 0000000000001672.
  • 査読あり
• [雑誌論文] JCS/JSCVS/JATS/JSVS 2021 Guideline on Implantable Left Ventricular Assist Device for Patients With Advanced Heart Failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono Minoru、Yamaguchi Osamu、Ohtani Tomohito、Kinugawa Koichiro、Saiki Yoshikatsu、Sawa Yoshiki、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki、Fukushima Norihide、Hashimoto Toru、Hatano Masaru、et al on behalf of the JCS/JSCVS/JATS/JSVS Joint Working Group
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 ページ: 1024～1058
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0880
  • 査読あり
• [雑誌論文] Home‐based cardiac rehabilitation using information and communication technology for heart failure patients with frailty (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatomi Yuta、Ide Tomomi、Higuchi Tae、Nezu Tomoyuki、Fujino Takeo、Tohyama Takeshi、Nagata Takuya、Higo Taiki、Hashimoto Toru、Matsushima Shouji、Shinohara Keisuke、Yokoyama Tomiko、Eguchi Aika、Ogusu Ayumi、Ikeda Masataka、Ishikawa Yusuke、Yamashita Fumika、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 ページ: 2407～2418
  • DOI: 10.1002/ehf2.13934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fulminant necrotizing eosinophilic myocarditis after COVID‐19 vaccination survived with mechanical circulatory support (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Mitsukuni、Hashimoto Toru、Noda Eri、Ishikawa Yusuke、Ishikita Akihito、Fujino Takeo、Matsushima Shouji、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Nagaoka Kazuhiro、Ushijima Tomoki、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 ページ: 2732～2737
  • DOI: 10.1002/ehf2.13962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Hemoglobin can Predict Early Rehospitalization in Advanced Heart Failure Patients Listed for Heart Transplantation without Mechanical Circulatory Support (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomoyasu Suenaga, Takeo Fujino, Yusuke Ishikawa, Keisuke Shinohara, Toru Hashimoto, Shouji Matsushima, Tomomi Ide, Shintaro Kinugawa, Hiroyuki Tsutsui
  • 学会等名: The 87th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term Outcomes of Heart Failure Patients with Preserved, Mildly Reduced, and Reduced Ejection Fraction: JROADHF (2023)
  • 著者名/発表者名: Takuya Nagata, Tomomi Ide, Takeshi Tohyama, Hidetaka Kaku, Nobuyuki Enzan, Shoji Matsushima, Masataka Ikeda, Shunsuke Katsuki, Yasuhiro Nakano, Toru Hashimoto, Tetsuya Matoba, Koji Todaka, Hiroyuki Tsutsui
  • 学会等名: The 87th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
  • 国際学会
• [学会発表] solated Cardiac Sarcoidosis Had Worse Prognosis than Systemic Sarcoidosis Including Cardiac Involvement Even under Immunosuppressive Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: 増永智哉、橋本 亨, 石川裕輔, 藤野剛雄, 篠原啓介, 松島将士, 大谷規彰, 井手友美, 絹川真太郎, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] emporal Trends of Antithrombotic Therapy after Percutaneous Coronary Intervention for Patients with Atrial Fibrillation from 2014 to 2022 in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: 仲野泰啓、的場哲哉, 永田拓也, 香月俊輔, 橋本 亨, 山本光孝, 竹本真生, 末松延裕, 宮田健二, 貞松研二, 肥後太基, 向井靖, 中村 亮, 井上修二朗, 田代英樹, 塩見哲也, 古財敏之, 古閑靖章, 弘永 潔, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 心原性ショックにより機械的循環補助を必要とした患者のICU-AWの発症ならびに臨床的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋口 妙、井手友美, 藤野剛雄, 永富祐太, 根津智之, 遠山岳詩, 石川裕輔, 橋本 亨, 絹川真太郎, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 植込型LVAD装着患者における術後の運動耐容能を規定する術前因子の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 根津智之、井手友美, 藤野剛雄, 樋口妙, 永富祐太, 遠山岳詩, 石川裕輔, 橋本 亨, 絹川真太郎, 塩瀬 明, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Nationwide Temporal Trends in Clinical Characteristics and Treatment of Dilated Cardiomyopathy from 2003 to 2013 in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: 筒井好知、松島将士, 野田英里, 橋本 亨, 井手友美, 絹川真太郎, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Heart Transplantation after Fontan Operation (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂本一郎、藤野剛雄、橋本 亨、長友勇作、平田雄一郎、永田 弾、山村健一郎、絹川真太郎、塩瀬明、筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会