研究課題
心不全の病態において不良なタンパク質の蓄積が関与しており、心不全の発症進展を防ぐために心筋細胞内の恒常性維持機構が備わっている。オートファジーは、タンパク質の品質管理機構の重要な仕組みであるため、オートファジーの異常は心不全を含めて様々な疾患と関連する。タンパク質のN-ミリストイル化は重要な翻訳後修飾であるが、心筋細胞におけるミリストイル化基質タンパクの網羅的解析により、オートファジーに関連するタンパク質GLIPR2をその候補分子の一つとして同定した。本研究はオートファジーにおけるGLIPR2ミリストイル化の意義を解明し、心臓における役割を明らかにすることを目的とする。2022年度は、N-ミリストイル化を受けない変異型GLIPR2の意義を評価するため、N末端2番目のグリシンをアラニンに変異させたG2A変異型、N末端3番目のリジンをアルギニンに変異させたK3R変異型、その両方を持つG2A/K3R変異型GLIPR2のコンストラクトを作成した。2023年度はこのコンストラクトをH9c2細胞に導入し、オートファジー促進/抑制状態やAngiotensin IIなどの病的状態での細胞内局在、オートファジー関連分子、生存率を評価した。
2: おおむね順調に進展している
N-ミリストイル化不全GLIPR2コンストラクトを用いた実験系を確立し、オートファジー促進/抑制状態や病的状態におけるGLIPR2の細胞内局在やオートファジー関連分子の動態、生存率が評価できているため。
N-ミリストイル化不全GLIPR2の病的意義の動物モデルでの実験系を確立し、N-ミリストイル転移酵素 (NMT) をターゲットとした遺伝子治療によるN-ミリストイル化促進による心不全モデルマウスのレスキューを予定する。
すべて 2023
すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)
JACC: Basic to Translational Science
巻: 8 ページ: 1263～1282
10.1016/j.jacbts.2023.06.006
