左室収縮能が保たれた心不全におけるSGLT2阻害薬の冠微小血管機能に及ぼす効果

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08172
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高橋 潤 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (00375081)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 慢性心不 全 / 冠微小血管機能異常 / 狭心症 / 等尺性張力測定実験

研究実績の概要

本研究では心臓カテーテルによる包括的冠動脈機能検を施行した患者のうち同意が得られた患者の皮下脂肪から抵抗血管を採取して微小な摘出血管標本を作製し、オーガンチャンバーによる等尺性張力測定実験を行う。今年度は20名において心臓カテーテル検査後に鼠径部の皮下脂肪組織生検を行った。顕微鏡下に摘出微小血管のリング標本を作製後、ワイヤー・ミオグラフによる等尺性張力測定実験を施行し、血管弛緩反応における内皮由来弛緩因子（血管拡張性プロスタグランジン、一酸化窒素、内皮依存性過分極因子）の各成分分析と血管収縮性を評価した。侵襲的・包括的冠動脈機能検査で、冠攣縮性狭心症（VSA）、微小血管攣縮または冠微小血管障害のいずれかを有する微小血管狭心症（MVA）、両者の合併（VSA+MVA）のいずれかに診断された症例をINOCA群、冠動脈機能が保たれていた症例をコントロール群とするとINOCA群17名（VSA 10名、MVA 1名、VSA + MVA 6名）に対しコントロール群3名であった。摘出微小血管（平均径287mm）の血管内皮および平滑筋機能評価において、AChに対する内皮依存性弛緩反応がINOCA群で低下している傾向が認められた（最大弛緩率73±8% vs 100±0% [mean±SEM], p=0.17）。特にEDHによる弛緩反応が、コントロール群に比べINOCA群で有意に減弱していた（最大弛緩率47±9% vs 94±6%、p=0.03; 用量反応曲線の曲線下面積78±22 vs 147±17 [arbitrary unit], p=0.14）。以上からINOCA患者において内皮依存性弛緩反応の低下しており、特に微小血管における主要な内皮由来弛緩因子であるEDHの成分が減弱していることが初めて明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

研究計画立案当時に当院で購入予定であった心臓カテーテル台上にて使用可能な卓上エルゴメーターの導入が極端に遅れていて、令和5年度内に導入されなかった。海外の人手不足から流通する製品数が極端に少なく、さらに円安の影響で購入費用が当初の予定額を越えて上昇するなどの社会的事情の影響が大きい。このため当初予定した卓上エルゴメーター負荷により診断する収縮能の保たれた慢性心不全症例（HFｐEF症例）のエントリーができないため、当初の計画よりも本研究の進捗は遅れている。

今後の研究の推進方策

心臓カテーテル台上にて使用可能な卓上エルゴメーターの導入が遅れているので、胸痛発作を主訴とする非閉塞性冠動脈疾患（INOCA）患者における、HFｐEF重症度のサロゲートマーカーである心エコーによる左室拡張能機能指標E/e'や血中BNP濃度と、冠動脈機能指標バイオマーカー（e.g. 末梢血白血球Rhoキナーゼ活性、CFR、IMR等）の間の相関について検討する。さらにこれまで冠動脈機能評価を行ったINOCA症例データベースを用いて、登録されているINOCA症例を糖尿病患者と非糖尿病患者間の、冠動脈機能指標とHFｐEFsだろゲートマーカーの相関関係を後ろ向きに比較検討する。さらに今年度手技・方法が確立した皮下脂肪から抵抗血管を採取して微小な摘出血管標本を作製し、オーガンチャンバーによる等尺性張力測定実験によるデータをさらに集積し、末梢微小血管機能との相関についても検討し、オリジナルな研究結果を出していきたい。

次年度使用額が生じた理由

コロナ感染症が第5類となり、徐々に入院患者減少と心臓カテーテル検査件数減少が解消されてきている。今後、カテーテル検査数も増加し本研究の対象となる収縮能の保たれた慢性心不全症例数が増加することが見込まれ、末梢血好中球Rhoキナーゼ活性、ET-1濃度等の測定や、抵抗血管レベルの微小な摘出血管標本を用いて行うオーガンチャンバーによる等尺性張力測定実験の件数も増加するため、そちらにかかる諸費用に充てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Pathophysiology and diagnostic pathway of myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (2024)
  • 著者名/発表者名: Jun Takahashi, Sho Onuma, Kiyotaka Hao, Shigeo Godo, Takashi Shiroto, Satoshi Yasuda
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 83 ページ: 17-24
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2023.07.014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Prognostic Significance of Coronary Microvascular Vasodilatory Dysfunction in Patients with Epicardial Coronary Spasm (2024)
  • 著者名/発表者名: Jun Takahashi, Kento Fukui, Shigeo Godo, Kiyotaka Hao, Kazuma Oyama, Kensuke Nishimiya, Tomohiko Shindo, Takashi Shiroto, Satoshi Yasuda
  • 学会等名: 第88回日本循環器学会学術集会（JCS2024）
• [学会発表] Clinical characteristics and in-hospital outcomes of patients with Myocardial Infarction with Nonobstructive Coronary Arteries in Japan -Lessons from the Real-World Database of JAMIR- (2023)
  • 著者名/発表者名: Sho Onuma, Jun Takahashi, Takashi Shiroto, Shigeo Godo, Kiyotaka Hao, Satoshi Honda, Kensaku Nishihira, Sunao Kojima, Misa Takegami, Tomonori Itoh, Tetsu Watanabe, Morimasa Takayama, Tetsuya Sumiyoshi, Kazuo Kimura, Satoshi Yasuda, on behalf of the JAMIR Investigators
  • 学会等名: AHA（米国心臓協会学術集会）2023