「鉄」を標的とした心不全病態解明と新規治療戦略

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08187
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮田 敬士 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特別研究員 (50398228)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 心不全 / 鉄代謝

研究実績の概要

個体レベルの心筋細胞内の鉄動態制御と生理的な心機能恒常性維持機構とその制御の変容による心不全病態発症機構についての分子レベルを明らかにするため心筋特異的鉄関連遺伝子改変マウスを用いて解析を進めた。
本年度は心筋細胞内二価鉄増加に伴う心筋収縮亢進の分子機構の解明ために心筋内のミトコンドリア機能解析を行った。心筋細胞内二価鉄増加マウス（Fbxl5 CKO; aMHC-Cre Tg）の心組織を用いて心筋細胞内の筋細胞膜下ミトコンドリア（SSM）と筋線維間ミトコンドリア（IFM）の分画に抽出し、それぞれの分画においてフラックスアナライザーによるミトコンドリア呼吸機能解析を行った。心筋細胞内二価鉄増加マウスのSSMの酸素消費速度（OCR）は対照群に比べ差異を認めなかったが、IFMのOCRについては明らかな低下を認めた。また、ミトコンドリア生合成、融合を含めたミトコンドリア関連分子のqRT-PCR解析やATP量測定を行ったが、明らかな差異を認めなかった。Caチャンネル関連遺伝子の発現解析を行ったところ、心筋細胞内二価鉄増加マウスの心組織において対照群に比べSerca2a蛋白の明らかな低下を認めた。以上より心筋細胞内二価鉄増加マウスの心筋収縮亢進のメカニズムとしてミトコンドリア関連機構とは別の機構が存在する可能性が示唆された。標的分子及びシグナル経路探索のため心筋細胞内二価鉄増加マウスと対照群の心組織を用いてプロテオーム解析とRNAseq解析を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は予定通り遺伝子改変マウスを解析し結果が得られ、プロテオームとRNA-seqの網羅的解析を行っており、おおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

マウス心臓サンプルを用いたプロテオームおよびRNA-seqより得られた網羅的データよりenrichment解析や遺伝子改変マウスの心臓の表現型とマッチするgene ontologyから候補因子群を抽出し、心機能亢進の分子メカニズムについて新規鉄動態関連因子や新規シグナル経路についてin vivo、in vitro の両方で検討を行う。

研究成果

• [国際共同研究] バージニア工科大(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: バージニア工科大
• [雑誌論文] Tumor stroma-derived ANGPTL2 potentiates immune checkpoint inhibitor efficacy (2024)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Yamashita Tomoya、Yumoto Shinsei、Horino Taichi、Sato Michio、Terada Kazutoyo、Miyata Keishi、Ichigozaki Yuki、Kimura Toshihiro、Fukushima Satoshi、Moroishi Toshiro、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41417-024-00757-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] NSUN3-mediated mitochondrial tRNA 5-formylcytidine modification is essential for embryonic development and respiratory complexes in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami Yoshitaka、Wei Fan-Yan、Kawamura Yoshimi、Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Miyata Keishi、Miura Kyoko、Oike Yuichi、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu、Tomizawa Kazuhito、Chujo Takeshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04680-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma ANGPTL8 Levels and Risk for Secondary Cardiovascular Events in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease Receiving Statin Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: MorinagaJ, KashiwabaraK, TorigoeD, Okadome Y, Miyata K, and Oike Y.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 43 ページ: 1549～1559
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2‐mediated epigenetic repression of MHC‐I in tumor cells accelerates tumor immune evasion (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu Tsuyoshi、Hara Chiaki、Kurahashi Ryoma、Horiguchi Haruki、Morinaga Jun、Miyata Keishi、Kurano Sohtaro、Kanemaru Hisashi、Fukushima Satoshi、Araki Kimi、Baba Masaya、Linehan W. Marston、Kamba Tomomi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 17 ページ: 2637～2658
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13490
  • 査読あり
• [雑誌論文] ANGPTL2 promotes immune checkpoint inhibitor-related murine autoimmune myocarditis (2023)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Yamashita Tomoya、Yumoto Shinsei、Terada Kazutoyo、Sato Michio、Morinaga Jun、Miyata Keishi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05338-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety in mice of repeated, lifelong administration of an ANGPTL3 vaccine (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Miyata Keishi、Torigoe Daisuke、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41541-023-00770-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fasudil inhibits the expression of C/EBP homologous protein to protect against liver injury in acetaminophen-overdosed mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Namba Nanami、Kuwahara Takehiro、Kondo Yuki、Fukusaki Kumiko、Miyata Keishi、Oike Yuichi、Irie Tetsumi、Ishitsuka Yoichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 686 ページ: 149166～149166
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.149166
  • 査読あり