研究課題
肺動脈性肺高血圧症（PAH）では、血管内皮成長因子の発現が増強しており肺動脈の内腔狭窄・閉塞などに関与すると考えられるが、内皮機能制御に関わる分子機序は明らかでない。申請者らは組織透明化技術と多光子励起レーザー顕微鏡を用いて、マウスの肺葉全層の微小構造を三次元で可視化する新システムを開発し、低酸素性肺高血圧症において二次元の病理組織学的検討では検出困難であった血管新生様式を見出した。今年度は、遺伝子発現解析などの結果、この現象に重要な因子X（候補）を選出し、次にCRISPR-Cas9システムを用いてヒトPAHの原因遺伝子変異を導入したBmpr2ノックインマウス（Bmpr2-KI）を作成した。予備的検討では、血管内皮特異的に因子Xを欠損させたBmpr2-KIマウスは、通常大気下で高度の肺高血圧を発症し叢状病変に類似した病変像を伴っていた。このマウスについて、免疫組織学的検討や遺伝子発現解析などを行って表現型を解析するとともに、シングルセル/核マルチオミックス解析や三次元病理解析システムを用いて、PAHの新たな治療標的因子や進展過程に重要なシグナル伝達機構を同定したい。
2: おおむね順調に進展している
遺伝子発現解析などの結果、低酸素性肺高血圧症で見出した血管新生に重要な因子X（候補）を選出した。次に、CRISPR-Cas9システムを用いてヒトPAHの原因遺伝子変異を導入したBmpr2ノックインマウスを作成し、この因子Xを血管内皮特異的に欠損させたマウスを作成したところ、通常大気下で高度の肺高血圧を発症し叢状病変に類似した病変像を伴っていた。
上記のPAHモデルマウスについて、免疫組織学的検討や遺伝子発現解析などを行って表現型を解析するとともに、シングルセル/核マルチオミックス解析や三次元病理解析システムを用いて、PAH発症・進展に関わる分子機序を時空間的にも明らかとする。特に代償期から非代償期（悪化）への起点となる分枝点を探索することで、PAHの新たな治療標的因子や進展過程に重要なシグナル伝達機構を同定したい。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件)
Journal of Cardiology
巻: - ページ: -
10.1016/j.jjcc.2023.01.005
Scientific Reports
巻: 13 ページ: 3758
10.1038/s41598-023-30924-1
Chest
巻: 161 ページ: e75-e80
10.1016/j.chest.2021.08.058
脈管学
巻: 62 ページ: 89-95
10.7133/jca.22-00021
