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2023 年度 実施状況報告書

糸球体内皮細胞に発現するナトリウム利尿ペプチドの慢性腎臓病進展抑制における意義

研究課題

研究課題/領域番号 22K08310
研究機関京都大学

研究代表者

石井 輝  京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (40760153)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードナトリウム利尿ペプチド / 糸球体内皮細胞 / アルドステロン
研究実績の概要

本申請研究は、糸球体内皮細胞におけるナトリウム利尿ペプチド(NP)の糸球体障害に対する機能的意義についてノックアウト(KO)マウスを用いて検討するものである。今年度は、前年度までに全身性GC-A KOマウスと内皮細胞で特異的に発現するTie2遺伝子プロモーター下にCre recombinaseを過剰発現する(Tie2-CreTg) マウスを交配して作成したGC-A fl/fl;Tie2-CreTg/+(内皮細胞特異的GC-A KO)マウスを用いて表現型のさらなる詳細な解析を行った。コントロールとして、GC-A fl/fl;Tie2Cre +/+マウスを使用した。8週齢で左腎摘出術を行い、10週齢から6%高食塩負荷、浸透圧ミニポンプによるアルドステロン(あるいはvehicle)投与を開始し、体重や血圧、蓄尿の測定を計4週間継続した。体重や尿量、飲水量や摂餌量はコントロールマウスに比して内皮特異的GC-A KOマウスで明らかな差は認めなかった。一方収縮期血圧は、内皮特異的GC-A KOマウスにおいて有意な上昇(7-10mmHg程度)を認めた。さらに尿中アルブミンは、内皮特異的GC-A KO群において高食塩・アルドステロン負荷開始1週以降で増加の傾向を認めるものの有意差は認めなかった。心重量は内皮GC-A KO群で有意に上昇しており、心肥大を反映しているものと考えられた。次に糸球体およびwhole kidneyにおける遺伝子解析では、内皮特異的GC-A KO群でGC-A遺伝子発現が有意に低下していたが、CCl2やTgfβ1など炎症や線維化にかかわる遺伝子発現に有意な亢進は認めなかった。さらに組織学的解析では、高食塩・アルドステロン負荷により糸球体の腫大を認めたものの、コントロール群と内皮特異的GC-A KO群でメサンギウム領域面積に明らかな差は認めなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上述のように、これまでの研究成果で全身性GC-A KOマウスと内皮細胞で特異的に発現するTie2遺伝子プロモーター下にCre recombinaseを過剰発現する(Tie2-CreTg) マウスを交配してGC-Afl/fl;Tie2-CreTgマウスを作製し、その表現型を同定することができたため。

今後の研究の推進方策

初年度に作製したGC-A fl/fl;Tie2-CreTgマウスに関して、内皮細胞特異的GC-A欠失による糸球体障害進行における機能的意義をさら検討していく予定である。さらに糖尿病モデルマウスなどの様々な腎疾患モデルで内皮細胞特異的GC-Aコンディショナルノックアウトマウスの解析をすすめ、糖尿病性腎臓病や腎炎におけるNP-内皮GC-Aシグナルの意義を解明する方針である。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Sacubitril/valsartan ameliorates renal tubulointerstitial injury through increasing renal plasma flow in a mouse model of type 2 diabetes with aldosterone excess2023

    • 著者名/発表者名
      Nishio Haruomi、Ishii Akira、Yamada Hiroyuki、Mori Keita P、Kato Yukiko、Ohno Shoko、Handa Takaya、Sugioka Sayaka、Ishimura Takuya、Ikushima Akie、Inoue Yui、Minamino Naoto、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
    • 雑誌名

      Nephrology Dialysis Transplantation

      巻: 38 ページ: 2517~2527

    • DOI

      10.1093/ndt/gfad098

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-10 deficiency has protective effects against peritoneal inflammation and fibrosis via transcription factor NFκΒ pathway inhibition2023

    • 著者名/発表者名
      Ishimura Takuya、Ishii Akira、Yamada Hiroyuki、Osaki Keisuke、Toda Naohiro、Mori Keita P.、Ohno Shoko、Kato Yukiko、Handa Takaya、Sugioka Sayaka、Ikushima Akie、Nishio Haruomi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 104 ページ: 929~942

    • DOI

      10.1016/j.kint.2023.08.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dual deletion of guanylyl cyclase-A and p38 mitogen-activated protein kinase in podocytes with aldosterone administration causes glomerular intra-capillary thrombi2023

    • 著者名/発表者名
      Sugioka Sayaka、Yamada Hiroyuki、Ishii Akira、Kato Yukiko、Yamada Ryo、Mori Keita P.、Ohno Shoko、Handa Takaya、Ikushima Akie、Ishimura Takuya、Osaki Keisuke、Tokudome Takeshi、Matsusaka Taiji、Nebreda Angel R.、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 104 ページ: 508~525

    • DOI

      10.1016/j.kint.2023.06.007

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A report of three cases of patients with tubulointerstitial nephritis with IgM-positive plasma cells, treatment, and serum-IgM as a sensitive marker for relapse2023

    • 著者名/発表者名
      Akagi Ryota、Ishii Akira、Kaneko Keiichi、Kondo Naoya、Yokoi Hideki、Matsubara Takeshi、Minamiguchi Sachiko、Kanno Yoshihiko、Yanagita Motoko
    • 雑誌名

      BMC Nephrology

      巻: 24 ページ: 201

    • DOI

      10.1186/s12882-023-03253-8

    • 査読あり
  • [学会発表] 高塩を添加した高蛋白食は糖尿病性腎臓病における食塩感受性高血圧を惹起する2023

    • 著者名/発表者名
      石井 輝、横井秀基、中田紘介、金子惠一、北井悠一朗、戸田尚宏、森慶太、佐藤有紀、柳田素子
    • 学会等名
      第66回 日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] 全身性GC-Aノックアウトマウスでは、高蛋白食負荷下にストレプトゾトシン誘導糖尿 病性腎臓病が増悪する2023

    • 著者名/発表者名
      井上唯衣、石井 輝、西尾治臣、生島昭恵、石村拓也、杉岡清香、半田貴也、山田博之、柳田素子、横井秀基
    • 学会等名
      第66回 日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] Sacubitril/valsartanはアルドステロン負荷糖尿病マウスでの尿細管間質障害を改善 する2023

    • 著者名/発表者名
      西尾治臣、石井 輝、山田博之、杉岡清香、加藤有希子、向山政志、柳田素子、横井秀基
    • 学会等名
      第66回 日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] ポドサイトにおけるp38MAPKの欠失はFSGSモデルにおける腎障害を増悪させる2023

    • 著者名/発表者名
      岩木亮介、山田博之、杉岡清香、石井 輝、松阪泰二、柳田素子、横井秀基
    • 学会等名
      第66回 日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] ポドサイト特異的GC-A & p38 MAPKダブルノックアウトマウスの腎病変におけるPAI-1 阻害の役割2023

    • 著者名/発表者名
      杉岡清香、山田博之、加藤有希子、石井 輝、森慶太、大﨑啓介、徳留健、松阪泰二、柳田素子、横井秀基
    • 学会等名
      第66回 日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] 軽鎖沈着症から短期間に透析導入に至ったmonoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)の一例2023

    • 著者名/発表者名
      石井 輝、大植 薫、遠藤修一郎、松原 雄、横井秀基、柳田素子
    • 学会等名
      第68回日本透析医学会学術集会・総会
  • [学会発表] 緩徐な腎障害進行にて若年で透析導入となったAlstrom症候群の一兄妹例2023

    • 著者名/発表者名
      石井 輝、新川神奈、和田敬仁、横井秀基、松原 雄、小杉眞司、小崎健次郎、柳田素子
    • 学会等名
      第68回日本透析医学会学術集会・総会
  • [学会発表] Sacubitril/valsartanはアルドステロン負荷糖尿病性腎臓病マウスモデルにおいて, 糸球体濾過量ならびに腎血漿流量を増加させ, 尿細管間質線維化を改善する2023

    • 著者名/発表者名
      石井 輝、西尾 治臣、横井 秀基
    • 学会等名
      第45回日本高血圧学会総会
  • [学会発表] Matrix Metalloproteinase-10 Deficiency Has Protective Effects Against Peritoneal Inflammation and Fibrosis via NFκΒ Pathway Inhibition2023

    • 著者名/発表者名
      Yokoi H, Ishimura T, Ishi A, Yamada H, Toda N, Mori K P, Ohno S, Kato Y, Handa T, Ikushima A, Suguioka S, Nishio H, Yanagita M.
    • 学会等名
      American Society of Nephrology 2023
    • 国際学会
  • [学会発表] Dual Deletion of Guanylyl Cyclase-A and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) in Podocytes with Aldosterone Administration Causes Glomerular Intracapillary Thrombi2023

    • 著者名/発表者名
      Sugioka S, Yamada H, Ishii H, Kato Y, Mori K.P, Ohno S, Handa T, Ikushima A, Ishimura T, Tokudome T, Matsusaka T, Angel R Nebreda, Yanagita M, Yokoi H
    • 学会等名
      American Society of Nephrology 2023
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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