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2023 年度 実施状況報告書

新たな腎保護薬の開発を目標とした、ウロモジュリンの機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 22K08327
研究機関金沢大学

研究代表者

小野江 為人  金沢大学, 医学系, 協力研究員 (80603498)

研究分担者 伊藤 清亮  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (10467110)
川野 充弘  金沢大学, 附属病院, 特任教授 (20361983)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードウロモジュリン / UMOD / Tamm-Horsfall蛋白 / ADTKD / ADTKD-UMOD / 腎間質障害 / 慢性腎臓病 / 遺伝性腎疾患
研究実績の概要

ウロモジュリン(UMOD)は健常人尿中に最も豊富に存在する腎特異的蛋白である。従来、UMODは尿路感染や尿路結石を抑制する役割のみ知られていたが、ここ数十年の研究で、UMODは、免疫細胞に影響することや急性腎障害時の腎保護作用など、その機能に関する知見は大きく広がった。UMOD遺伝子変異により起こる常染色体優性尿細管間質性腎疾患(ADTKD-UMOD)は、若年より発症する進行性尿細管間質性腎障害をもたらすため、発病者は中年期に末期腎不全に陥る。
ADTKDは、稀な疾患であり、その発祥頻度などは明らかになっていない。ADTKDの原因遺伝子はUMOD以外にMUC-1、TGF-β、Renin遺伝子の変異によって起こることが報告されている。
我々は、過去の腎生検を受けた症例群をベースにADTKDの病態、頻度を明らかにするための解析を行い、3954例の腎生検サンプルの中で、原因不明の慢性腎臓病、50歳以下、高尿酸血症、検尿異常がみられなかった15例に対しUMOD免疫染色を行う事で、3例のADTKD-UMODを見出した。さらに解析を進め、ADTKD-MUC1発病者腎に蓄積するfsMUC1蛋白に対する抗体を用いた免疫染色を行い、1例において変異MUC1蛋白の蓄積増を見出した。MUC1遺伝子は繰り返し構造を持つため、遺伝子解析は非常に困難であり、今後は他施設と共同して解析を行う予定となっている。
UMODの近位尿細管への影響を解析するため、UMODを産生しない腎近位尿細管由来培養細胞(HK-2細胞)に対してUMODを投与する実験を進める予定であったが、世界のUMOD研究の流れの変化に対応して、我々の研究室においても、UMODの全身への影響を解析する方向へ研究の方向性をシフトする予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ADTKD-UMODの病態、遺伝子背景、腎病理の特徴を明らかにするための研究に、全国の多施設から症例が集まっており、解析症例数は徐々に増えている。
UMODノックアウトマウス作成は、実験、作成の計画に時間がかかってしまったが、現在、金沢大学疾患モデル総合研究センターと共同して作成を進めている。UMODノックアウトマウスは過去に相同組み換えで2系統作成されているが、世界で初めてCRISPR/Cas9システムでの作成を進行させている。

今後の研究の推進方策

近年のUMODノックアウトマウスを使用した研究によって、敗血症誘発時にUMODが生体保護的に働くことが報告された。(LaFavers KA et al. The kidney protects against sepsis by producing systemic uromodulin. Am J Physiol Renal 2022)
また動脈硬化誘発時、UMODは血管石灰化を抑制させることが報告された。(Alesutan I et al.  Circulating uromodulin inhibits vascular calcification by interfering with pro-inflammatory cytokine signalling. Cardiovasc Res. 2021)
我々は、尿路結石や尿路ガンなどにより排尿障害が起こった祭に、UMODが腎および生体保護的に作用するかどうかを明らかにするために、UMODノックアウトマウスと野生型マウスにおいて、両側尿管結紮を行い、生存率や腎機能、UMODの動態を評価する予定としている。

次年度使用額が生じた理由

UMODノックアウトマウス完成が約4か月後となる予定であり、尿管結紮による尿閉モデルを作成し、病型評価を完成する期間が、次年度までかかる見込みとなっている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件)

  • [雑誌論文] Validation of the Diagnostic Criteria for IgG4-Related Periaortitis/Periarteritis and Retroperitoneal Fibrosis (IgG4PA/RPF) 2018, and Proposal of a Revised 2023 Version for IgG4-Related Cardiovascular/Retroperitoneal Disease2024

    • 著者名/発表者名
      Mizushima Ichiro、Morikage Noriyasu、Ito Eisaku、Kasashima Fuminori、Ishizaka Nobukazu、Nagasawa Tasuku、Takahashi Hiroki、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-24-0026

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Improved Renal Function in Initial Treatment Improves Patient Survival, Renal Outcomes, and Glucocorticoid-Related Complications in IgG4-Related Kidney Disease in Japan2024

    • 著者名/発表者名
      Mizushima Ichiro、Saeki Takako、Kobayashi Daisuke、Sawa Naoki、Hayashi Hiroki、Taniguchi Yoshinori、Nakata Hirosuke、Yamada Kazunori、Matsui Shoko、Yasuno Tetsuhiko、Masutani Kosuke、Nagasawa Tasuku、Takahashi Hiroki、Ubara Yoshifumi、Yanagita Motoko、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Kidney International Reports

      巻: 9 ページ: 52~63

    • DOI

      10.1016/j.ekir.2023.10.016

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema Syndrome with Pembrolizumab for Lung Squamous Cell Carcinoma: A Case Report2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Misaki、Hara Satoshi、Nishioka Ryo、Kobayashi Takafumi、Murase Yuya、Kimura Hideharu、Mizushima Ichiro、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.2475-23

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A case of IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis remitted by dupilumab monotherapy2023

    • 著者名/発表者名
      Nishioka Ryo、Ueno Takayoshi、Inoue Dai、Kondo Satoru、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Rheumatology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1093/rheumatology/kead680

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] De novo normotensive scleroderma renal crisis six years after living-donor renal transplantation in a patient with overlapping systemic sclerosis/systemic lupus erythematosus syndrome: a case report2023

    • 著者名/発表者名
      Sanada Hajime、Hara Satoshi、Horita Makoto、Kawahara Hiroyuki、Yoshida Misaki、Takahashi Yoshinori、Tsuge Shunsuke、Zoshima Takeshi、Nishioka Ryo、Ito Kiyoaki、Mizushima Ichiro、Matsushita Takashi、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      BMC Nephrology

      巻: 24 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12882-023-03416-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Long-term outcomes of lupus nephritis with low-level proteinuria: a multicentre, retrospective study2023

    • 著者名/発表者名
      Zoshima Takeshi、Hara Satoshi、Suzuki Kazuyuki、Yoshida Misaki、Konishi Masahiro、Hibino Shinya、Suda Takuya、Hoshiba Ryohei、Kawahara Hiroyuki、Horita Shigeto、Nuka Hiromi、Mizushima Ichiro、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Rheumatology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1093/rheumatology/kead624

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2024-12-25  

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