免疫チェックポイント阻害薬に関連した腎障害における三次リンパ節の機能解析

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08350
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松原 雄 京都大学, 医学研究科, 講師 (90422964)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害薬 / 急性尿細管間質性腎炎 / 間質線維化・尿細管萎縮

研究実績の概要

本研究は、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による免疫関連有害事象(irAE）の一つである腎障害に注目している。ICI腎障害の典型的な病理像は急性尿細管間質性腎炎（ICI-AIN）であり、尿細管間質への炎症細胞浸潤が特徴である。近年、浸潤したこれらの炎症細胞によって形成された三次リンパ組織（TLT）の存在が注目されるようになったが、その臨床的意義は不明のままであった。そこで、本研究の目的は、ICI-AINにおけるこのような病理学的所見が腎やがん予後などの臨床的アウトカムと関連するかどうかを検討することにある。令和5年度は前年度にデータが揃い始めた日本腎臓内科学会の腎生検レジストリー（J-RBR）研究のデータ固定と解析に注力した。最終的には令和4年よりさらに登録数が増加し、54症例での解析が可能になった。その結果、「SUrvey of renal Biopsy database and Anticancer dRUg therapy in Japan(SUBARU-J)-ICI」と名付けられた本研究においては、ICI-AINにおける特徴的な腎病理所見の中で、特にIFTA（Interstitial fibrosis and tubular atrophy; 間質線維化と尿細管萎縮）の重要性が明らかになった。すなわち、IFTAの程度が急性期の腎障害の寛解、慢性期の腎予後、さらにがんの無増悪寛解、生命予後と関連が深いという解析結果が得られたため、令和6年度に国内及び海外の学会で報告を計画している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究における当初の計画は、日本腎臓学会とオンコネフロロジーフォーラムの2つの腎生検レジストリー（J-RBRおよびR1498）の臨床資料および腎生検組織を用いて、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に関連した急性尿細管間質性腎炎（ICI-AIN）と診断された患者を対象に、三次リンパ組織（TLT）の役割を同定することであった。しかし、依然として1) J-RBRの腎病理組織の入手の手続きに時間を要していること、2) R1498に登録された腎病理組織は、当初の計画であったICI-AINだけでなく、糸球体腎炎（ICI-GN）が多く入手できたという事態が生じた。一方で、1)のJ-RBRからはICI-GNの臨床資料の解析が可能となった。また、こちらの解析が進行し、「ICI-AINにおける特徴的な腎病理所見の中で、特にIFTA（Interstitial fibrosis and tubular atrophy; 間質線維化と尿細管萎縮）が急性期の腎障害の寛解、慢性期の腎予後、さらにがんの無増悪寛解、生命予後と関連が深い」という国内学会や国際学会で発表可能な成果が得られた。したがって、病理学的な解析に着手できていない点で「遅れている」と判断したが、それ以外の臨床データを用いた解析が大幅に進み、新たな知見が得られたという点で上記の通り「やや遅れている」と判断した。

今後の研究の推進方策

研究計画最終年度である今年度は、J-RBRとR1498のレジストリを用いたICI-AINの解析として、当初の計画どおり、引き続き、両方のレジストリからの病理組織入手の手続きを進めるとともに、上述の臨床・病理データ用いて得られた「ICI-AINにおける特徴的な腎病理所見の中で、特にIFTA（Interstitial fibrosis and tubular atrophy; 間質線維化と尿細管萎縮）が急性期の腎障害の寛解、慢性期の腎予後、さらにがんの無増悪寛解、生命予後と関連が深い」という新たな知見の公表・論文化をすすめる。同時に、令和4、5年度に得られた、ICIによる糸球体病変の解析に関しても公表と論文化をすすめる。今回の解析により、三次リンパ組織と関連が深い「尿細管障害」が、ICI-AINの腎予後のみならず、がん予後、生命予後と関連する可能性が示唆されたので、前年度と同様に、臨床データにある「尿細管病変の拡がり（拡がりが「~10%」、「11~25％」、「26~50%」、「51%~」）」に関連する要因を探索的に検討するとともに、この臨床データが腎予後やがんの治療反応性にどのような影響を及ぼすか検討する。これは病理組織入手後の三次リンパ組織解析（すなわち従来の研究計画に記載されている解析）の重要な礎になると期待される。

次年度使用額が生じた理由

当初の計画は、2つの腎生検レジストリー（J-RBRおよびR1498研究）の臨床資料および、これらのレジストリーから供与を受けた腎生検組織を用いて、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に関連した急性尿細管間質性腎炎（ICI-AIN）を対象に、三次リンパ組織（TLT）の形成を確認するとともに、これらの形成に関連する患者因子を同定する計画であった。しかし、1) J-RBRの腎病理組織の入手の手続きに時間を要していることから、病理組織解析を行うための費用が不要となり、当該助成金の余剰が生じた。その代わり、2) R1498研究に登録された腎病理組織を用いることができて、当初の計画でにはない、ICIに関連した糸球体腎炎（ICI-GN）が多く入手できたという事態が生じた。これは、本研究テーマにとって重要かつ新たな知見であるので、当初の研究計画に追加する方針とした。解析手法はICI-AINのそれと変わりがないので、使用する消耗品やエフォートなどにも変化は生じない。また、当初に研究計画どおり、2つの腎生検レジストリーを用いた臨床研究は着実に進行しており、こちらの解析を進めることができている。よって、翌年度は、当該助成金をもちいて、①当初の研究計画（ICI-AINの臨床データの解析）と、現在得られていない病理組織を用いた解析および、②ICIに関連した糸球体病変の病理解析を遂行する計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Interpretable machine learning-based individual analysis of acute kidney injury in immune checkpoint inhibitor therapy (2024)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi M, Uchino E, Sato N, Matsubara T, Ueda A, Mineharu Y, Kojima R, Yanagita M, Okuno Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 19 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0298673.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low serum concentrations of bevacizumab and nivolumab owing to excessive urinary loss in patients with proteinuria: a case series. (2024)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Funakoshi T, Horimatsu T, Yamamoto S, Matsubara T, Masui S, Nakagawa S, Ikemi Y, Yanagita M, Muto M, Terada T, Yonezawa A.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: なし ページ: 1-8
  • DOI: 10.1007/s00280-024-04659-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical questions and good practice statements of clinical practice guidelines for management of kidney injury during anticancer drug therapy 2022. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yanagita M, Muto S, Nishiyama H, Ando Y, Hirata S, Doi K, Fujiwara Y, Hanafusa N, Hatta T, Hoshino J, Ichioka S, Inoue T, Ishikura K, Kato T, Kitamura H, Kobayashi Y, Koizumi Y, Kondoh C, Matsubara T, et.al.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 28 ページ: 85-122
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02415-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Removal rate of 5-fluorouracil and its metabolites in patients on hemodialysis: a report of two cases of colorectal cancer patients with end-stage renal failure (2024)
  • 著者名/発表者名: Imamaki H, Oura M, Oguro F, Nishikawa Y, Nakagawa S, Funakoshi T, Kataoka S, Horimatsu T, Yonezawa A, Matsubara T, Watanabe N, Muto M, Yanagita M, Ozaki Y.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: 93 ページ: 161-167
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02377-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Severe Renal Dysfunction on the Plasma Levels of DNA-Reactive Platinum after Oxaliplatin Administration. (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Shimazaki A, Funakoshi T, Yonezawa A, Kataoka S, Horimatsu T, Hira D, Itohara K, Imai S, Nakagawa T, Matsubara T, Yanagita M, Muto M, Matsubara K, Terada T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 46 ページ: 194-200
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00578.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chapter 3: Management of kidney injury caused by cancer drug therapy, from clinical practice guidelines for the management of kidney injury during anticancer drug therapy 2022. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Y, Nishiyama H, Shimodaira H, Takano N, Sakaida E, Matsumoto K, Nakanishi K, Sakai H, Tsukamoto S, Komine K, Yasuda Y, Kato T, Fujiwara Y, Koyama T, Kitamura H, Kuwabara T, Yonezawa A, Okumura Y, Yakushijin K, Nozawa K, Goto H, Matsubara T, et.al.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 28 ページ: 1315-1332
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02382-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chapter 4: CKD treatment in cancer survivors, from Clinical Practice Guidelines for the Management of Kidney Injury During Anticancer Drug Therapy 2022. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishikura K, Omae K, Sasaki S, Shibagaki Y, Ichioka S, Okuda Y, Koitabashi K, Suyama K, Mizukami T, Kondoh C, Hirata S, Matsubara T, Hoshino J, Yanagita M.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 28 ページ: 1333-1342
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02375-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A report of three cases of patients with tubulointerstitial nephritis with IgM-positive plasma cells, treatment, and serum-IgM as a sensitive marker for relapse. (2023)
  • 著者名/発表者名: Akagi R, Ishii A, Kaneko K, Kondo N, Yokoi H, Matsubara T, Minamiguchi S, Kanno Y, Yanagita M.
  • 雑誌名: BMC Nephrol. 巻: 24 ページ: 201
  • DOI: 10.1186/s12882-023-03253-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chapter 1: Evaluation of kidney function in patients undergoing anticancer drug therapy, from clinical practice guidelines for the management of kidney injury during anticancer drug therapy 2022. (2023)
  • 著者名/発表者名: Muto S, Matsubara T, Inoue T, Kitamura H, Yamamoto K, Ishii T, Yazawa M, Yamamoto R, Okada N, Mori K, Yamada H, Kuwabara T, Yonezawa A, Fujimaru T, Kawano H, Yokoi H, Doi K, Hoshino J, Yanagita M.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 28 ページ: 1259-1297
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02372-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nephrotoxicity associated with anticancer agents: perspective on onconephrology from nephrologists. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsubara T, Yokoi H, Yamada H, Yanagita M.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 28 ページ: 625-636
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02307-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal Segmental Sclerosis Associated with the Novel Multi-tyrosine Kinase Inhibitor Ponatinib. (2023)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Yamamoto S, Matsubara T, Miyake T, Tochio A, Mii A, Shimizu A, Minamiguchi S, Muso E, Yanagita M.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 62 ページ: 2693-2698
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1283-22.
  • 査読あり
• [学会発表] 腎臓内科の視点からみたOnconephrology (2023)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会西部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ガイドライン改訂のポイントおよび血管新生阻害薬に関する知見の紹介 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 急性腎障害（AKI）免疫チェックポイント阻害薬によるAKI (2023)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄
  • 学会等名: 第68回 日本透析医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 透析導入疾患の変遷Onconephrologyと透析導入 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄
  • 学会等名: 第68回 日本透析医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Onco-NephrologyにおけるICT・AIの活用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄, 櫻木 実, 内野詠一郎, 奧野恭史, 柳田素子
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演