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2023 年度 実施状況報告書

ゲノム編集を利用したKRAS変異骨髄腫に対する新規治療標的薬の探索

研究課題

研究課題/領域番号 22K08516
研究機関愛知医科大学

研究代表者

花村 一朗  愛知医科大学, 医学部, 教授 (70440740)

研究分担者 太田 明伸  金城学院大学, 生活環境学部, 教授 (30438048)
シバスンダラン カルナン  愛知医科大学, 医学部, 講師 (30557096)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードKRAS / RAS / myeloma / target therapy / CRISPR-Cas9 / gene editing
研究実績の概要

CRISPR-Cas9ゲノム編集術を用いて、ヒト骨髄腫細胞株Sachiの野生型KRASを、KRAS-G12Aに改変した、細胞クローンを独自に樹立した。KRAS野生型の親Sachi細胞と、樹立したKRAS-G12A改変細胞とで、MTTアッセイなどを行い、KRAS-G12A改変細胞では、KRAS野生型親細胞と比較して、細胞増殖能などが亢進することを確認した。KRAS-G12A改変細胞とKRAS野生型の親細胞とで、cDNAマイクロアレイ(Agilent社)を行い、発現レベル差が大きい遺伝子を特定し、さらに蛋白レベルでも有意な発現差が認められる分子について、臨床意義の解析を試みた。また、KRAS-G12A改変細胞とKRAS野生型の親細胞とで、阻害剤ライブラリー(Selleck社)スクリーニングを行い、KRAS-G12A変異改変細胞により効果の高い、候補化合物を複数特定した。個々の候補化合物の効果をMTTアッセイなどで検証し、現在は、臨床導入可能な薬剤の選定を行っている。
このように、本年度は、①新規のKRAS-G12A変異骨髄腫関連分子の臨床意義の検討とともに、②KRAS-G12A変異骨髄腫に対する候補阻害剤の検証、などを行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

未報告のものも含め、KRAS変異骨髄腫細胞で活性化する分子が予想以上に多く、それら分子の病的意義や、治療標的価値の評価に難渋している。
同様に、KRAS変異細胞に、より高い殺細胞効果を示す候補阻害薬剤も多く、臨床導入を目標とした場合の候補薬の選定に難渋している。

今後の研究の推進方策

KRAS活性化に関連した分子の病的意義や治療標的価値の検討に関しては、新規に見出した分子に注力して、研究をすすめる。
阻害剤ライブラリーのスクリーニングから判明した候補薬の選定に関しては、特許期間が10年以上残っている市販薬に注力してすすめる。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] ARK5 enhances cell survival associated with mitochondrial morphological dynamics from fusion to fission in human multiple myeloma cells2024

    • 著者名/発表者名
      Karnan Sivasundaram, Hanamura Ichiro, Ota Akinobu, et al
    • 雑誌名

      Cell Death Discovery

      巻: 10 ページ: 1~11

    • DOI

      10.1038/s41420-024-01814-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical practice guidelines for molecular tumor marker, 2nd edition review part 22024

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi Yoshinori, Shimada Hideaki. Hanamura Ichiro, Takahashi Hiroyuki, et al
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: 29 ページ: 512~534

    • DOI

      10.1007/s10147-024-02497-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CAMK2D: a novel molecular target for BAP1-deficient malignant mesothelioma2023

    • 著者名/発表者名
      Karnan Sivasundaram, Ota Akinobu, Hanamura Ichiro, et al
    • 雑誌名

      Cell Death Discovery

      巻: 9 ページ: 1~12

    • DOI

      10.1038/s41420-023-01552-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Establishment of Mucoepidermoid Carcinoma Cell Lines from Surgical and Recurrence Biopsy Specimens2023

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Shunpei、Suzuki Susumu、Ito Hideaki、Sivasundaram Karnan、Hanamura Ichiro、Okubo Ikuko、Yoshikawa Kazuhiro、Ono Shoya、Takahara Taishi、Satou Akira、Tsuzuki Toyonori、Ueda Ryuzo、Ogawa Tetsuya、Fujimoto Yasushi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 1722~1722

    • DOI

      10.3390/ijms24021722

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] DISCOVERY OF NOVEL TARGETED DRUGS FOR K-RAS-MUTATED MYELOMA USING ISOGENIC K-RASMUTANT CELLS2024

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Hanamura, Karnan Sivasundaram, Akinobu Ota, Keichiro Mihara, Yoshitaka Hosokawa, Akiyoshi Takami
    • 学会等名
      EHA2024
    • 国際学会
  • [図書] 血液内科86(5) ; 688-932023

    • 著者名/発表者名
      花村一朗
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      科学評論社

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公開日: 2024-12-25  

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