アレルゲン経皮感作におけるバリア・免疫・かゆみの相互作用

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08529
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高井 敏朗 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (70338375)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: マウスモデル / 経皮感作 / プロテアーゼ / 界面活性剤 / 皮膚炎 / バリア / 痒み / Th分化

研究実績の概要

重要なアレルゲンであるダニや皮膚で繁殖するブドウ球菌はプロテアーゼを含有・生産し、皮膚バリアを破壊するとともに、種々の細胞を刺激・活性化することにより炎症惹起と獲得免疫の成立を促進する。研究代表者は先行研究において、プロテアーゼ抗原を皮膚表面へ塗布するマウスモデルを構築し、抗原のプロテアーゼ活性が皮膚炎症・経皮感作を促進することを明らかにしてきた。本研究では新規モデルを含む複数モデルを解析することによって、環境プロテアーゼによる皮膚刺激を起点とするバリア破壊・皮膚炎・経皮感作・痒みの誘導機序と相互作用を解明する。皮膚に特異的な応答機序の詳細を本研究で明らかにし、より効果的かつ安全な予防・先制医療・治療のための標的を同定することを目的とする。
本年度の主な研究実績は以下の通りである。（１）界面活性剤とプロテアーゼ抗原を組み合わせた経皮感作モデルにおいて、皮膚炎症・持続性痒み・バリア破壊・Th17/Th22分化がプロテアーゼ活性に顕著に依存しており、プロテアーゼ活性はIgE産生誘導を加速した。一方、Th2/Th9分化はプロテアーゼ活性を消去した抗原でも同等に誘導された。（２）テープストリッピング処置または無処置の皮膚を介した経皮感作モデルにおいては、Th2分化のプロテアーゼ活性依存性、非持続性の急性の痒みの誘導、そのプロテアーゼ活性依存性を明らかにした。（３）総合すると、皮膚の状態の異なる３モデル間で、応答性の相違と各応答のプロテアーゼ依存性の相違が認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

経皮的なプロテアーゼ抗原投与による持続性痒みあるいは非持続性急性痒みの誘導を明らかにした。さらに、皮膚炎症・痒み・バリア破壊・Th分化・IgE誘導について、プロテアーゼ活性依存性の有無・程度を明らかにした。これらの新知見を、査読を経て論文として発表した。

今後の研究の推進方策

概要欄で言及した複数モデルの分子・細胞機序および、経皮感作後の気道炎症誘導について、解析を継続する。

次年度使用額が生じた理由

当該年度内に実施見込みであったマウス凍結卵作製保存または体外受精移植（学内有償）などを材料準備タイミングなどの事情により実施できなかった。次年度に先送りし、他の諸費用との合算に充当して使用する計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Antigen Protease Activity on Intact or Tape-Stripped Skin Induces Acute Itch and T Helper Sensitization Leading to Airway Eosinophilia in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimitsu T, Kamijo S, Yoshimura T, Masutani Y, Shimizu S, Takada K, Suchiva P, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S, Takai T.
  • 雑誌名: JID Innovations 巻: 4 ページ: 100239
  • DOI: 10.1016/j.xjidi.2023.100239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antigen Protease Activity with a Detergent Induces Severe Skin Inflammation with Itch and Robust T Helper 17/T Helper 22 Differentiation in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura T, Kamijo S, Ichikawa S, Kimitsu T, Masutani Y, Shimizu S, Takada K, Ogawa T, Tominaga M, Takamori K, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S, Takai T.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 143 ページ: 2314～2318.e3
  • DOI: 10.1016/j.jid.2023.03.1685
  • 査読あり
• [雑誌論文] アレルゲンのプロテアーゼ活性が促進する炎症と感作 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高井 敏朗
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 72 ページ: 1198～1204
  • DOI: 10.15036/arerugi.72.1198
  • 査読あり
• [学会発表] Antigen protease activity with a detergent induces severe skin inflammation with itch and robust Th17/Th22 differentiation in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Yoshimura T, Masutani Y, Kimitsu T, Ichikawa S, Ogawa T, Tominaga M, Suto H, Takamori K, Ikeda S, Okumura K, Takai T.
  • 学会等名: 第52回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Psychological stress enhances scratching behavior in atopic dermatitis by increasing sensitivity of sensory nerves (2024)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Yoshikawa S, Sano S, Takai T, Miyake S.
  • 学会等名: 第52回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Antigen protease activity with a detergent induces severe skin inflammation with itch and robust Th17/Th22 differentiation in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Yoshimura T, Kamijo S, Ichikawa S, Kimitsu T, Masutani Y, Shimizu S, Takada K, Ogawa T, Tominaga M, Takamori K, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S
  • 学会等名: ISID 2023 Inargual International Societies for Investigative Dermatology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] プロテアーゼ抗原による経皮Th感作・痒み誘導とアトピーマーチ (2023)
  • 著者名/発表者名: 木蜜徹, 上條清嗣, 吉村智子, 舛谷友里恵, 高田佳子, 小川秀興, 奧村康, 池田志斈, 高井敏朗
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 持続的痒みを伴う界面活性剤およびプロテアーゼ抗原塗布による皮膚炎症モデル (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田佳子, 吉村智子, 上條清嗣, 舛谷友里恵,木蜜徹, 小川尊資, 石原俊太郎, 丸山紗貴子, 陳梦楠, 冨永光俊, 高森建二, 小川秀興, 奧村康, 池田志斈, 高井敏朗
  • 学会等名: 第53回日本皮膚免疫アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 精神的ストレスが皮膚アレルギー炎症の痒みを増悪させるメカニズムの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 長尾圭, 吉川宗一郎, 胡哲宇, 佐野修平, 高井敏朗, 三宅幸子
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
• [備考]
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/research/g2/