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2022 年度 実施状況報告書

HCV消失後も長期に残存する肝細胞オルガネラ異常とoccult HCVの意義

研究課題

研究課題/領域番号 22K08587
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

坪田 昭人  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90322643)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードC型肝炎ウイルス / C型慢性肝炎 / SVR / occult hepatitis C virus / 肝細胞内微細構造 / 肝細胞内オルガネラ
研究実績の概要

直接作用型抗ウイルス薬の出現によりC型肝炎ウイルス(HCV)の持続的な血清陰性化率(sustained virological response; SVR)はほぼ100%近くになった。一方、高齢患者や病期進行患者を中心にHCV排除(SVR)後の肝発癌が問題化して久しい。また今なおC型肝炎は世界的に肝不全・肝癌の主要な原因である。我々は生検組織の電顕解析からSVR後も肝細胞内微細構造・オルガネラの異常が長期に残存していることを明らかにしてきた。この事実より、我々はSVR後も肝細胞は何らかのストレスに曝されている可能性を提起してきた。
蓄積されてきた電顕所見では、線維化が改善されたSVR後においても肝細胞内微細構造・オルガネラの異常が長期(10年以上)に残存しており、特徴的な異常像を呈していた。特に小胞体異常の頻度と程度はSVR後の肝発癌患者において関連性を示していた(投稿中)。
SVR患者の肝生検組織に対して超高感度RT-PCR法による潜在性HCV(occult HCV)の存在を検証したところ、3名に肝組織内HCVを検出した。そのoccult HCVの全塩基配列を解析中であるが、現時点で断片的に決定された塩基配列に特徴的な変異を認めていない。またこの3名は現時点で肝発癌や肝炎の再燃はない(論文準備中)。
次世代シーケンス解析による構造異常や病態(特に肝発癌)に関連するゲノムDNA/RNA分子の同定も進めている。SVR後の肝発癌に関連する高発現遺伝子群は明らかになりつつあるが、現時点で肝細胞内微細構造・オルガネラ異常に関連する遺伝子の同定までには至っていない。これらの解析を継続してSVR後における肝発癌の予測・予防や慢性感染症における「真の治癒とは!」の再考につなげたいと考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SVR/非SVRの肝発癌/非発癌症例や他の慢性肝疾患症例(脂肪性肝疾患や自己免疫性肝炎など) からの肝生検組織・肝切除組織を、電顕用とゲノム解析用に集めている。継続的な電顕解析によりSVR後の電顕像も徐々に明らかになり、その再現性と妥当性を検証している。
SVR後の肝組織内に存在するoccult HCVは確認されている。全塩基配列も含めた解析を進めているが、肝組織内HCV RNAが微量であることやHCV RNA 3’末端がpoly-Uであることなどから、技術的な困難に直面している。次世代シーケンス解析は、当施設内で受託業務を日常的に、また共同研究(AMED)では協同で他施設でも行ってきた。解析対象の集積やデータ解析には時間と労力が必要であるが、現在安定的に稼働している。
以上より、研究全体を通して「おおむね順調に進展している」と判断した。

今後の研究の推進方策

SVR後に肝組織内の炎症が消失、あるいは著明に改善し、かつ線維化が改善されても、肝細胞内微細構造・オルガネラの異常が長期に残存することが明らかになった。この異常な電顕像の本体は何かを解明していく。それには長期経過も含めた、さらに詳細な臨床プロファイルと半定量化した電顕異常所見のより定量的な測定法の確立、および次世代シーケンス解析による構造異常や病態と関連するゲノムDNA/RNA分子の同定を進めていく。
Occult HCVについては、全塩基配列を決定するとともに、陽性患者群における臨床的意義を明らかにする。またoccult HCVの肝組織内における存在形態を免疫電顕も含めた解析により明らかにしていく。特にdouble membrane vesicleとの関連性についてSVR後の病態も含めて検討していく。

次年度使用額が生じた理由

本研究課題に関連した他の研究が順調に進んでいたため、想定より本研究費の使用(主に消耗品)が抑えられた。しかし、研究計画より次年度は相当額を使用する予定であり、研究の進捗状況・研究費使用状況も含めて問題はない。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] The Geriatric Nutritional Risk Index predicts sarcopenia in patients with cirrhosis2023

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Kinoshita Akiyoshi、Kanai Tomoya、Ueda Kaoru、Nakano Masanori、Oikawa Tsunekazu、Torisu Yuichi、Saruta Masayuki、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: 3888

    • DOI

      10.1038/s41598-023-31065-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Risk factors for portopulmonary hypertension in patients with cirrhosis: a prospective, multicenter study2023

    • 著者名/発表者名
      Atsukawa Masanori, Tsubota Akihito, Kondo Chisa, ...Hatano Masaru、Iwakiri Katsuhiko
    • 雑誌名

      Hepatology International

      巻: 17 ページ: 139~149

    • DOI

      10.1007/s12072-022-10456-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical outcomes of antithrombin?III‐based therapy for patients with portal vein thrombosis: A retrospective, multicenter study2023

    • 著者名/発表者名
      Hayama Korenobu, Atsukawa Masanori, Tsubota Akihito, ...Iwakiri Katsuhiko、KTK49 Liver Study Group
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: 53 ページ: 51~60

    • DOI

      10.1111/hepr.13840

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antifibrotic effect and long‐term outcome of <scp>SGLT</scp> 2 inhibitors in patients with <scp>NAFLD</scp> complicated by diabetes mellitus2022

    • 著者名/発表者名
      Arai Taeang、Atsukawa Masanori、Tsubota Akihito、et al.
    • 雑誌名

      Hepatology Communications

      巻: 6 ページ: 3073~3082

    • DOI

      10.1002/hep4.2069

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum Insulin-Like Growth Factor 1 Levels, Facture Risk Assessment Tool Scores and Bone Disorders in Patients with Primary Biliary Cholangitis2022

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Oikawa Tsunekazu、Ueda Kaoru、Nakano Masanori、Torisu Yuichi、Saruta Masayuki、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      Diagnostics

      巻: 12 ページ: 1957~1957

    • DOI

      10.3390/diagnostics12081957

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with non‐alcoholic fatty liver disease complicated by type 2 diabetes mellitus: A pilot study2022

    • 著者名/発表者名
      Arai Taeang、Atsukawa Masanori、Tsubota Akihito、Ono Hirotaka、Kawano Tadamichi、Yoshida Yuji、Okubo Tomomi、Hayama Korenobu、Nakagawa‐Iwashita Ai、Itokawa Norio、Kondo Chisa、Nagao Mototsugu、Iwakiri Katsuhiko
    • 雑誌名

      JGH Open

      巻: 6 ページ: 503~511

    • DOI

      10.1002/jgh3.12780

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SEB genotyping: SmartAmp-Eprimer binary code genotyping for complex, highly variable targets applied to HBV2022

    • 著者名/発表者名
      Delobel Diane、Furutani Yutaka、Nagoshi Sumiko、Tsubota Akihito、Miyasaka Akio、Watashi Koichi、Wakita Takaji、Matsuura Tomokazu、Usui Kengo
    • 雑誌名

      BMC Infectious Diseases

      巻: 22 ページ: 516

    • DOI

      10.1186/s12879-022-07458-4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Misunderstanding of hepatitis C virus (HCV) infection status by non?specialized medical doctors in patients who achieved sustained virologic response to anti-HCV therapy2022

    • 著者名/発表者名
      Toyoda Hidenori、Yasuda Satoshi、Moriya Akio、Itobayashi Ei、Uojima Haruki、Watanabe Tsunamasa、Atsukawa Masanori、Arai Taeang、Ishikawa Toru、Mikami Shigeru、Hiraoka Atsushi、Tsuji Kunihiko、Oikawa Tsunekazu、Tsubota Akihito、Nozaki Akito、Chuma Makoto、Abe Hiroshi、Shima Toshihide、Kumada Takashi、Tanaka Junko
    • 雑誌名

      Journal of Infection and Chemotherapy

      巻: 28 ページ: 1231~1234

    • DOI

      10.1016/j.jiac.2022.04.024

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Shorter pruritus period and milder disease stage are associated with response to nalfurafine hydrochloride in patients with chronic liver disease2022

    • 著者名/発表者名
      Kawano Tadamichi、Atsukawa Masanori、Tsubota Akihito、Shimada Noritomo、Toyoda Hidenori、Takaguchi Koichi、Tani Joji、Morishita Asahiro、Hiraoka Atsushi、Mikami Shigeru、Ishikawa Toru、Okubo Hironao、Watanabe Tsunamasa、Okubo Tomomi、Arai Taeang、Hayama Korenobu、Itokawa Norio、Kondo Chisa、Iwakiri Katsuhiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 ページ: 7311

    • DOI

      10.1038/s41598-022-11431-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of circulating microRNAs as potential biomarkers for hepatic necroinflammation in patients with autoimmune hepatitis2022

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Matsuzaki Juntaro、Kuroda Masahiko、Fujita Koji、Ichikawa Makiko、Takizawa Satoko、Takano Keiko、Oikawa Tsunekazu、Nakanuma Yasuni、Saruta Masayuki、Ochiya Takahiro、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      BMJ Open Gastroenterology

      巻: 9 ページ: e000879~e000879

    • DOI

      10.1136/bmjgast-2022-000879

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mac‐2‐binding protein glycan isomer predicts all malignancies after sustained virological response in chronic hepatitis C2022

    • 著者名/発表者名
      Kawata Kazuhito、Atsukawa Masanori、Ohta Kazuyoshi、...、Tsubota Akihito (last author)
    • 雑誌名

      Hepatology Communications

      巻: 6 ページ: 1855~1869

    • DOI

      10.1002/hep4.1941

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 実臨床におけるC型非代償性肝硬変患者のDAA治療後の転帰の特徴2022

    • 著者名/発表者名
      厚川正則, 坪田昭人, 岩切勝彦.
    • 学会等名
      第108回日本消化器病学会総会
  • [学会発表] 新規肝細胞癌バイオマーカーとしての血清PKCδの有用性2022

    • 著者名/発表者名
      及川恒一, 猿田雅之, 坪田昭人.
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] 肝細胞癌のラジオ波熱凝固療法の治療支援としてのCone-beam CTの有用性2022

    • 著者名/発表者名
      加藤慶三, 安部 宏, 坪田昭人.
    • 学会等名
      第16回肝癌治療ナビゲーション研究会
  • [学会発表] 等温増幅SmartAmp法を用いたHBV genotype判別法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      古谷 裕, Delobel D, 臼井 健, 松浦知和, 坪田昭人, 越智小枝.
    • 学会等名
      第69回日本臨床検査医学会学術集会
  • [学会発表] 肝細胞癌における新規バイオマーカー PKC deltaの有用性2022

    • 著者名/発表者名
      及川恒一, 上田薫, 中川千夏, 神岡洋, 中野真範, 佐伯千里, 鳥巣勇一, 猿田雅之, 坪田昭人.
    • 学会等名
      第12回首都圏Liver Forum
  • [学会発表] Cone-beam CTを肝細胞癌のラジオ波熱凝固療法の治療支援としたバルーン閉塞下肝動脈化学塞栓療法併用ラジオ波凝固療法の成績2022

    • 著者名/発表者名
      加藤慶三, 安部 宏, 坪田昭人.
    • 学会等名
      第44回日本肝臓学会東部会

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公開日: 2023-12-25  

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