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2023 年度 実施状況報告書

HCV消失後も長期に残存する肝細胞オルガネラ異常とoccult HCVの意義

研究課題

研究課題/領域番号 22K08587
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

坪田 昭人  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90322643)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードC型慢性肝疾患 / C型肝炎ウイルス / SVR / occult hepatitis C virus / 肝細胞内微細構造 / 肝細胞内オルガネラ
研究実績の概要

C型慢性肝疾患患者の95%以上が直接作用型抗ウイルス剤によりC型肝炎ウイルス(HCV)の持続的な血中陰性化(sustained virological response; SVR)を達成するようになった。そのような状況では必然的に高齢患者や病期進行患者を中心としたHCV排除(SVR)後の肝発癌が問題化する。また現在も世界的にC型肝炎は肝不全・肝癌の主要な原因である。我々は肝生検組織の電顕解析から炎症/線維化が改善されたSVR後も肝細胞内微細構造・オルガネラの異常が長期(10年以上)に残存、特徴的な異常所見がみられることを明らかにした。特に小胞体異常の頻度と程度はSVR後の肝発癌患者において関連性があった。これらの事実より我々はSVR後も肝細胞が何らかのストレスに曝されていることを示唆してきた (Aoyagi, et al. Liver Int. 2023)。
SVR患者の肝生検組織に対して超高感度RT-PCR法による潜在性HCV(occult HCV)の存在を検証したところ、3名に肝組織内HCVを検出した。そのoccult HCVの全塩基配列を決定することに難渋しているが、現時点で断片的に決定された塩基配列に特徴的な変異や配列異常を認めていない。またこの3名は現時点で肝発癌や肝炎の再燃はない (投稿中)。
次世代シーケンス解析による構造異常や肝発癌に関連するゲノムDNA/RNA分子やエピゲノムも解析中である。肝発癌症例では、HCV消失・炎症/線維化の改善にもかかわらず癌関連遺伝子の高発現状態で、それが何に起因するかは探索中である。現時点で肝細胞内微細構造・オルガネラ異常の関連遺伝子は同定できていない。以上の多角的検討よりSVR後における肝発癌の予測・予防や慢性感染症における「真の治癒」を再考したい。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SVR後の肝組織電顕所見に関しては論文発表された。現在もSVR/非SVRの肝発癌/非発癌症例や他の慢性肝疾患症例(代謝機能障害関連脂肪肝疾患や自己免疫性肝炎など)からの肝生検組織・肝切除組織を、電顕用とゲノム解析用に集めている。継続的な電顕解析によりSVR後の電顕像も明らかになり、その臨床的および分子学的な意義を探索している。
ゲノム解析は、新たにエピゲノム解析も着手、新規サンプルを中心に進めており、SVR後の発癌機序の解明に努めている。またSVR後の電顕解析は、幅広い年齢層を対象とした正常肝組織の電顕解析も進めることで、加齢変化による電顕所見も加味した検討を行っている。意外にもそのような研究はなされておらず、知見もまったくないのが現状である。
SVR後の肝組織内に確認されたoccult HCVについて、全塩基配列も含めた解析を進めているが、肝組織内HCV RNAがきわめて微量であることやHCV RNA 3’末端がpoly-Uであることなどから、技術的な困難に直面している。部分的な結果は、現在準備している論文に盛り込む予定である。次世代シーケンス解析は、当該施設内で日常的に、また共同研究(AMED)では協同で他施設でも行ってきている。解析対象の集積やデータ解析には時間と労力を要するが、現在安定的に稼働している。
以上より、研究全体を通して「おおむね順調に進展している」と判断した。

今後の研究の推進方策

SVR後に肝組織内の炎症が消失、あるいは著明に改善し、かつ線維化が改善されても、肝細胞内微細構造・オルガネラの異常が長期に残存することが明確となった。この異常な電顕像の本体は何を意味するのかを解明している。それには長期経過も含めた、さらに詳細な臨床プロファイルと半定量化した電顕異常所見のより定量的な測定法の確立、および次世代シーケンス解析による構造異常や病態と関連するゲノムDNA/RNA分子の同定やエピゲノム解析を進めている。
Occult HCVについては、全塩基配列を決定するとともに、陽性患者群における臨床的意義を明らかにする。現在までの解析結果では、少なくともSVR後肝発癌との関連性はみられていない。またoccult HCVの肝組織内における存在形態を免疫電顕も含めた解析により明らかにしていく。特にdouble membrane vesicleとの関連性をSVR後の病態も含めて解析中であり、論文作成中である。

次年度使用額が生じた理由

本研究課題に関連した他の研究が順調に進んでいたため、想定より本研究費の使用(主に消耗品)が抑えられた。しかし、研究計画より最終年度は相当額を使用する予定であり、研究の進捗状況・研究費使用状況も含めて問題はない。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 14件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Low vitamin D levels accelerates muscle mass loss in patients with chronic liver disease2024

    • 著者名/発表者名
      Okubo Tomomi、Atsukawa Masanori、Tsubota Akihito、Ono Hiroki、Kawano Tadamichi、Yoshida Yuji、Arai Taeang、Hayama Korenobou、Itokawa Norio、Kondo Chisa、Iwakiri Katsuhiko
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 19 ページ: e0299313

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0299313

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protein kinase C delta enhances the diagnostic performance of hepatocellular?carcinoma2024

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Chika、Oikawa Tsunekazu、Yamada Kohji、Tsubota Akihito、Saeki Chisato、Katagiri Kuniko、Tago Naoko、Kamioka Hiroshi、Ueda Kaoru、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Nakano Masanori、Torisu Yuichi、Ikegami Toru、Yoshida Kiyotsugu、Saruta Masayuki
    • 雑誌名

      Biomarkers

      巻: 29 ページ: 55~67

    • DOI

      10.1080/1354750X.2024.2312990

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association of chronic liver disease with bone diseases and muscle weakness2024

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Saito Mitsuru、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Metabolism

      巻: 1 Feb 2024 ページ: 1~14

    • DOI

      10.1007/s00774-023-01488-x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A versatile method to profile hepatitis B virus DNA integration2023

    • 著者名/発表者名
      Fukano Kento、Wakae Kousho、Nao Naganori、Saito Masumichi、Tsubota Akihito、Toyoshima Takae、Aizaki Hideki、Iijima Hiroko、Matsudaira Takahiro、Kimura Moto、Watashi Koichi、Sugiura Wataru、Muramatsu Masamichi
    • 雑誌名

      Hepatology Communications

      巻: 7 ページ: e0328

    • DOI

      10.1097/HC9.0000000000000328

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Low geriatric nutritional risk index predicts poor prognosis in patients with cirrhosis: a retrospective study2023

    • 著者名/発表者名
      Kamioka Hiroshi、Saeki Chisato、Kinoshita Akiyoshi、Nakagawa Chika、Kanai Tomoya、Ueda Kaoru、Nakano Masanori、Oikawa Tsunekazu、Torisu Yuichi、Saruta Masayuki、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      Frontiers in Nutrition

      巻: 10 ページ: 1269399

    • DOI

      10.3389/fnut.2023.1269399

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Plasma pentosidine as a useful biomarker of sarcopenia, low gait speed, and mortality in patients with cirrhosis2023

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Saito Mitsuru、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      Frontiers in Medicine

      巻: 10 ページ: 1212899

    • DOI

      10.3389/fmed.2023.1212899

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] How do the 2022 <scp>European Society of Cardiology</scp>/<scp>European Respiratory Society</scp> guidelines modify the diagnosis of <scp>portopulmonary hypertension</scp> in patients with cirrhosis complicated by portal hypertension? A post hoc analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Atsukawa Masanori、Tsubota Akihito、Tamura Yuichi、Koyano‐Shioda Kaori、Kawano Tadamichi、Okubo Tomomi、Hayama Korenobu、Arai Taeang、Itokawa Norio、Taniguchi Yu、Tamura Yudai、Kondo Chisa、Iwakiri Katsuhiko
    • 雑誌名

      JGH Open

      巻: 7 ページ: 588~590

    • DOI

      10.1002/jgh3.12949

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1 predicts decompensation and long-term prognosis in patients with compensated cirrhosis2023

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Kanai Tomoya、Ueda Kaoru、Nakano Masanori、Oikawa Tsunekazu、Torisu Yuichi、Saruta Masayuki、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      Frontiers in Medicine

      巻: 10 ページ: 1233928

    • DOI

      10.3389/fmed.2023.1233928

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hepatocellular organellar abnormalities following elimination of hepatitis C virus2023

    • 著者名/発表者名
      Aoyagi Haruyo, Iijima Hiroko, Gaber Eman S., ...Tsubota Akihito, ...Wake Kenjiro、Wakita Takaji、Aizaki Hideki
    • 雑誌名

      Liver International

      巻: 43 ページ: 1677~1690

    • DOI

      10.1111/liv.15624

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Osteosarcopenia predicts poor survival in patients with cirrhosis: a retrospective study2023

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Kanai Tomoya、Ueda Kaoru、Nakano Masanori、Oikawa Tsunekazu、Torisu Yuichi、Saruta Masayuki、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      BMC Gastroenterology

      巻: 23 ページ: 196

    • DOI

      10.1186/s12876-023-02835-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prognostic significance of sarcopenia and severe vitamin D deficiency in patients with cirrhosis2023

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Kanai Tomoya、Ueda Kaoru、Nakano Masanori、Oikawa Tsunekazu、Torisu Yuichi、Saruta Masayuki、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      JGH Open

      巻: 7 ページ: 351~357

    • DOI

      10.1002/jgh3.12900

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Geriatric Nutritional Risk Index predicts sarcopenia in patients with cirrhosis2023

    • 著者名/発表者名
      Saeki Chisato、Kinoshita Akiyoshi、Kanai Tomoya、Ueda Kaoru、Nakano Masanori、Oikawa Tsunekazu、Torisu Yuichi、Saruta Masayuki、Tsubota Akihito
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: 3888

    • DOI

      10.1038/s41598-023-31065-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Risk factors for portopulmonary hypertension in patients with cirrhosis: a prospective, multicenter study2023

    • 著者名/発表者名
      Atsukawa Masanori, Tsubota Akihito, Kondo Chisa, ...Hatano Masaru、Iwakiri Katsuhiko
    • 雑誌名

      Hepatology International

      巻: 17 ページ: 139~149

    • DOI

      10.1007/s12072-022-10456-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical outcomes of antithrombin?III‐based therapy for patients with portal vein thrombosis: A retrospective, multicenter study2023

    • 著者名/発表者名
      Hayama Korenobu, Atsukawa Masanori, Tsubota Akihito, ...Iwakiri Katsuhiko、KTK49 Liver Study Group
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: 53 ページ: 51~60

    • DOI

      10.1111/hepr.13840

    • 査読あり
  • [学会発表] B型肝炎ウイルスゲノム挿入の新規検出技術を応用した肝がん再発予測マーカーの開発2023

    • 著者名/発表者名
      深野顕人,若江亨祥,直 亨則,斎藤益満,豊嶋孝恵,坪田昭人,相崎英樹,松平崇弘,木村 基,渡士幸一,杉浦 亙,村松 正道
    • 学会等名
      第70回日本ウイルス学会
  • [学会発表] Development of prognostic markers for hepatocellular carcinoma using a novel detection method for hepatitis B virus DNA integration2023

    • 著者名/発表者名
      深野顕人,若江亨祥,直 亨則,斎藤益満,豊嶋孝恵,坪田昭人,相崎英樹,松平崇弘,木村 基,渡士幸一,杉浦 亙,村松 正道
    • 学会等名
      第70回日本ウイルス学会
  • [学会発表] C型肝炎ウイルス除去後のオルガネラ、遺伝子発現異常と発癌2023

    • 著者名/発表者名
      青柳東代,飯島尋子,松田麻未,若江亨祥,渡士幸一,鈴木亮介,政木隆博,杉山真也,坪田昭人,島田紀朋,加藤慶三,林和彦,榎本大,酒巻有里子,市野瀬志津子,村松 正道,溝上雅史,和氣健二郎,脇田隆字,相崎英樹
    • 学会等名
      第70回日本ウイルス学会
  • [学会発表] Hepatocellular organelle and gene expression abnormalities following elimination of hepatitis C virus and carcinogenesis2023

    • 著者名/発表者名
      青柳東代,飯島尋子,松田麻未,若江亨祥,渡士幸一,鈴木亮介,政木隆博,杉山真也,坪田昭人,島田紀朋,加藤慶三,林和彦,榎本大,酒巻有里子,市野瀬志津子,村松 正道,溝上雅史,和氣健二郎,脇田隆字,相崎英樹
    • 学会等名
      The 3rd JSH International Liver Conference
    • 国際学会
  • [学会発表] B型肝炎ウイルスゲノム挿入の新規検出技術開発と肝がん再発予測への応用2023

    • 著者名/発表者名
      深野顕人,若江亨祥,直 亨則,斎藤益満,豊嶋孝恵,坪田昭人,相崎英樹,松平崇弘,木村 基,渡士幸一,杉浦 亙,村松 正道
    • 学会等名
      第31回日本抗ウイルス療法学会
  • [学会発表] HBV産生細胞を用いたB型肝炎創薬のための動物モデルの構築と応用2023

    • 著者名/発表者名
      楊 光,青柳東代,若江亨祥,直 亨則,坪田昭人,相崎英樹,渡士幸一,村松 正道
    • 学会等名
      第31回日本抗ウイルス療法学会
  • [学会発表] 血清PKCδは既存マーカーを補完し、かつ早期診断に有用な肝細胞癌特異的バイオマーカーである2023

    • 著者名/発表者名
      及川恒一,猿田雅之,坪田昭人
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会

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公開日: 2024-12-25  

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