重度狂犬病曝露に対する抗ウイルス薬外用塗布剤による曝露後発症予防効果の検討

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08604
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 西園 晃 大分大学, 医学部, 教授 (70218155)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 狂犬病 / 曝露後発症予防 / 抗ウイルス薬 / in vivoイメージング

研究実績の概要

狂犬病は致死率ほぼ100%のウイルス性脳炎で、発症後の有効な治療法はない。最重症の咬傷曝露（WHOのカテゴリーIII）では、ワクチンと免疫グロブリン（RIG）による曝露後発症予防治療（PEP）が必須だが、しばしばRIGを使用できないことや頭頸部への曝露等の理由により、PEPが失敗＝「死」するケースがある。本研究課題では、カテゴリーIII曝露に対するより確実な治療レジメの提案を目指し、RIGの代替として抗ウイルス薬を用いた咬傷曝露部位での感染ウイルス量の減衰・消失による、新たなPEPの立案と実証を感染マウスモデルで評価する。今年度は、in vivoイメージングによるウイルス感染動態の評価により、カテゴリーⅢを模した創傷感染モデルマウスへの経口、塗布によるファビピラビル投与＋ワクチン投与の有効性を検討する。
カテゴリーⅢの創傷モデルマウスにPEPとしてワクチン接種（接種0, 3, 7日後）のみ、あるいはワクチン接種に加えて接種0日目にHRIG（40IU/kg）、接種0から6日目にファビピラビルの胃ゾンデによる経口投与群（300mg/kg）、同期間ファビピラビル含10％ワセリン軟膏の局所塗布群での脊髄・脳内ウイルス侵入と生死について観察した。PEPなし群、あるいはワクチン接種のみ群ではそれぞれ4/4匹、1/6匹が発症・死亡であったが、HRIGあるいはファビピラビルの投与群ではすべてが生残した。興味深いことに、ファビピラビル塗布群においては、感染初期に脊髄で一時的なウイルス増殖像が観察されたものの、接種35日目にはそれらは完全に消失しており、ワクチンによる抗体誘導と相まって、ウイルスの脳内への侵入・増殖に至らないことが明らかとなった。ファビピラビルの局所塗布投与はHRIG同様、PEPにおける初期ウイルス増殖抑制のための薬剤として代替できる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

狂犬病ウイルス曝露直後に、ファビピラビルの経口投与に加え軟膏剤塗布による局所でのウイルス増殖抑制効果も確認でき、マウスの生残も100％も確認できた。本研究当初の目的をまず達成することができ、国際学術誌(Kimitsuki K, et al. Antiviral Res. 2022 Dec. doi: 10.1016/j.antiviral.2022. 209. 105489. PMID: 36513207)への発表も行うことができたため。

今後の研究の推進方策

今後は塗布療法の条件検討（単回か複数回か、軟膏濃度、創部の程度など）を行う。さらに狂犬病流行地での曝露後治療への臨床応用を見据えた研究の基礎データと知財の獲得にも努める。

研究成果

• [国際共同研究] 熱帯医学研究所/フィリピン保健省/フィリピン農業省(フィリピン)
  • 国名: フィリピン
  • 外国機関名: 熱帯医学研究所/フィリピン保健省/フィリピン農業省
• [雑誌論文] Implications of the antiviral drug favipiravir on rabies immunoglobulin for post-exposure prophylaxis of rabies in mice model with category III-like exposures. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimitsuki K, Khan S, Kaimori R, Yahiro T, Saito N, Yamada K, Nakajima N, Komeno T, Furuta Y, Quiambao BP, Virojanapirom P, Hemachudha T, Nishizono A.
  • 雑誌名: Antiviral Res. 巻: 209 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2022. 209. 105489.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Amino Acid at Position 95 in the Matrix Protein of Rabies Virus Is Involved in Antiviral Stress Granule Formation in Infected Cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kojima I, Onomoto K, Zuo W, Ozawa M, Okuya K, Naitou K, Izumi F, Okajima M, Fujiwara T, Ito N, Yoneyama M, Yamada K, Nishizono A, Sugiyama M, Fujita T, Masatani T.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 96(18) ページ: e0081022.
  • DOI: 10.1128/jvi.00810-22.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical, epidemiological, and spatial features of human rabies cases in Metro Manila, the Philippines from 2006 to 2015. (2022)
  • 著者名/発表者名: Guzman FD, Iwamoto Y, Saito N, Salva EP, Dimaano EM, Nishizono A, Suzuki M, Oloko O, Ariyoshi K, Smith C, Parry CM, Solante RM
  • 雑誌名: PLoS Negl Trop Dis. 巻: 16(7) ページ: e0010595
  • DOI: 10.1371/journal/pntd.0010595
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vivo Bioluminescent Imaging of Rabies Virus Infection and Evaluation of Antiviral Drug. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Nishizono A.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2524 ページ: 347-352
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2453-1_28. PMID: 35821486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experiences in Using KoBo Collect and KoBo Toolbox in a Cross-Sectional Dog Population and Rabies Knowledge and Practices Household Survey in the Philippines. (2022)
  • 著者名/発表者名: Dizon TJR, Saito N, Renosa MDC, Bravo TA, Silvestre C, Endoma V, Guevarra JR, Quiambao BP, Nishizono A.
  • 雑誌名: Stud Health Technol Inform. 巻: 290 ページ: 1082-1083
  • DOI: 10.3233/SHTI220278.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Household survey on owned dog population and rabies knowledge in selected municipalities in Bulacan, Philippines: A cross-sectional study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Dizon TJR, Saito N, Inobaya M, Tan A, Renosa MDC, Bravo TA, Endoma V, Silvestre C, Salunga MAO, Lacanilao PMT, Guevarra JR, Kamiya Y, Lagayan MGO, Kimitsuki K, Nishizono A, Quiambao BP.
  • 雑誌名: PLoS Negl Trop Dis. 巻: 16(1) ページ: e0009948
  • DOI: 10.1371/journal.pntd.0009948.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ワンヘルスの視点からの狂犬病とその予防, シンポジウム2「ワンヘルスの基礎と実践のフロントランナー」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西園晃
  • 学会等名: 第96回日本細菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Category III-like exposure モデルマウスを用いた狂犬病曝露後治療（PEP）における抗ウイルス薬Favipiravirの検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 君付和範, Sakirul Khan Khan, 貝森崚, 八尋隆明, 齊藤信夫, 山田健太郎, 米納孝, 古田要介, Beatriz P. Quiambao, 西園晃
  • 学会等名: 九州微生物フォーラム
• [学会発表] Identification of the incubation site of rabies virus and host response in the early stages of infection (2022)
  • 著者名/発表者名: 君付和範, 八尋隆明, カーンシャキル, 齊藤信夫, 西園晃
  • 学会等名: 第63回日本熱帯医学会大会/第26回日本渡航医学会学術集会
• [学会発表] A nationwide, multisite evaluation of rabies lateral flow devices for post-mortem rabies diagnosis in animals in the Philippines (Preliminary results) (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Saito, Kazunori Kimitsuki, Maria G Lagayan, Jeffrey Cruz, Beatritz P. Quiambao, Kentaro Yamada, Akira Nishizono
  • 学会等名: 第63回日本熱帯医学会大会/第26回日本渡航医学会学術集会
• [学会発表] ポストコロナのトラベルクリニックにおける狂犬病予防, シンポジウム「グローバル感染症～海外渡航の再開に向けて～」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西園晃
  • 学会等名: 第92回日本感染症学会西日本地方会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 大分大学医学部微生物学
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/biseibut/
• [備考] 大分大学グローカル感染症研究センター
  • URL: https://www.oita-glocal.jp/