| 研究課題/領域番号 |
22K08622
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
佐々木 茂和 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (20303547)
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| 研究分担者 |
松下 明生 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50402269)
大場 健司 浜松医科大学, 医学教育推進センター, 特任講師 (70649392)
古橋 一樹 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (70759935)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 甲状腺ホルモン / 甲状腺ホルモン受容体 / 制御性T細胞 / Foxp3 / バセドウ病 / 転写調節 / GATA3 / GATA2 |
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| 研究実績の概要 |
バセドウ病はTSH受容体抗体(TRAb)が出現する自己免疫疾患であるが、免疫異常の真の原因は未だ明らかではない。本邦での治療の第１選択はT3、T4の合成阻害剤である抗甲状腺剤である。本剤でT3、T4が低下するのは当然であるが、多くの症例ではさらにTRAbも減衰させるが、その機序は今も不明である。実際に中止後の再発は多いがその理由も明らかでない。ところで本症では制御性T細胞(Treg)の分化決定因子Foxp3遺伝子多形の連鎖が報告されている。また甲状腺中毒症では抹消血のTreg陽性細胞を減らすことが報告されている。Foxp3Tregの分化を決定する転写因子Foxp3の遺伝子の発現にはイントロン領域のConserved Non-coding Sequence (CNS)2が深く関わり、転写因子GATA3が結合する。また近年TregにGATA2が発現していることが報告されている。私達はFoxp3遺伝子のプロモーターにCNS2のGATA応答配列を融合させたCATレポーター遺伝子(mFoxp2-CNS2-CAT)を作成した。このレポーターコンストラクトはGATA2によって活性化され、リンパ球には甲状腺ホルモン受容体(TR)としてTRα1、β1、β2の発現が知られている。GATA2によるmFoxp2-CNS2-CATの活性化はβ1、β2によってT3依存性に抑制された。mFoxp2-CNS2-CATはGATA3によっても活性化されたが３種のTRによるT3依存性の抑制については統計的有意差を検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
GATA２がFoxp3-CNS2を活性化することとTRβ１、β２を介するT3依存性の負の調節は統計的な有意差が確認できた。一方、GATA3はFoxp3-CNS2を活性化したが、TRを介するT3依存性の抑制は変動が大きく統計的な有意差に至っていないため、現在検討を重ねている。
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| 今後の研究の推進方策 |
GATA３によるFoxp3-CNS2を活性化をTRβ１、β２がT3依存性に負に調節することが確認できた時点できたら、甲状腺のFoxp3に対する免疫組織染色ならびにRT-PCR,ウエスタンブロッティングを行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
GATA２がFoxp3-CNS2を活性化することとTRβ１、β２を介するT3依存性の負の調節は統計的な有意差が確認できた。一方、GATA3はFoxp3-CNS2を活性化したが、TRを介するT3依存性の抑制は変動が大きく統計的な有意差に至っていないため、現在検討を重ねる必要がある。
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