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2022 年度 実施状況報告書

エピゲノム修飾によるベージュ脂肪細胞の機能維持機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K08672
研究機関広島大学

研究代表者

大野 晴也  広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (60725894)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードベージュ脂肪細胞 / エピゲノム / PPARα
研究実績の概要

ベージュ脂肪細胞の機能維持において、核内受容体PPARαに注目し解析を行っている。PPARαは核内において転写因子ELK1と結合し、UCP1などの熱産生遺伝子のプロモーター領域に結合し、ヒストンメチル化やアセチル化を介して、同遺伝子の発現制御を行っていることを明らかにした。ELK1とPPARαのChIPによっても2つは近傍に共局在していることが示されている。ELK1をノックダウンすると、PPARαアゴニスト投与に伴う熱産生遺伝子の発現は低下する。しかし同様のELK1欠失モデルにおいて、ロシグリタゾンやβ3アドレナリン受容体作動薬による熱産生遺伝子の低下は認められず、ELK1はPPARα依存的な熱産生遺伝子制御に特異的である可能性が考えられた。
ヒト褐色脂肪細胞はマウスベージュ脂肪細胞の性質を持っていることが報告されている。培養ヒト褐色脂肪細胞をロシグリタゾンやBMP7などとともに長期間培養して充分な分化を行った後に、PPARαアゴニストの継続投与を行うと熱産生関連遺伝子は維持されており、ヒト褐色脂肪細胞におけるPPARαアゴニストの有用性も確認された。
マウス成体におけるPPARαアゴニスト投与によるベージュ脂肪細胞維持において、肝臓から分泌されるFGF21が熱産生維持に影響を与えている可能性を考え、血中のFGF21測定および肝臓でのFgf21発現を検討したところ、PPARαアゴニストの投与によりどちらも有意に上昇しており、PPARαアゴニスト投与によるベージュ脂肪細胞の熱産生能維持にはFGF21が間接的にも働いている可能性を考えた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ベージュ脂肪細胞のエピゲノム修飾に関してPPARαと相互作用を有するELK1を同定し、機能解析を行っている。またヒト褐色脂肪細胞のおけるPPARαの役割も明らかとなった。

今後の研究の推進方策

ELK1とPPARαの遺伝子発現制御に関する詳細を明らかにするため、UCP1などの熱産生遺伝子のプロモーター領域をターゲットとしてルシフェラーゼアッセイ、およびChIP、ChIPシークエンスなどを予定していく。MATIIα欠失モデルマウスにおける環境変化に対する応答機構に関しても引き続き 解析をすすめていく。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] NFIA determines the cis-effect of genetic variation on Ucp1 expression in murine thermogenic adipocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Hiraike Yuta、Tsutsumi Shuichi、Wada Takahito、Oguchi Misato、Saito Kaede、Nakamura Masahiro、Ota Satoshi、Koebis Michinori、Nakao Harumi、Aiba Atsu、Nagano Gaku、Ohno Haruya、Oki Kenji、Yoneda Masayasu、Kadowaki Takashi、Aburatani Hiroyuki、Waki Hironori、Yamauchi Toshimasa
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 ページ: 104729~104729

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104729

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of long-term childhood exercise and detraining on lipid accumulation in metabolic-related organs2022

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Son Tien、Fujita Naoto、Oshima Takaya、Nishihira Misuzu、Ohno Haruya、Yoneda Masayasu、Urakawa Susumu
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 17 ページ: e0270330

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0270330

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 細胞内代謝がもたらすエピゲノム制御による脂肪細胞の熱産生メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      佐川純司, 長野学, 新上寛子, 山本祐太郎, 江草玄太郎, 小武家和博, 一町澄宜, 大野晴也, 沖健司, 米田真康
    • 学会等名
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] 解糖系酵素PKM2はベージュ脂肪細胞のCa回路依存性熱産生を制御する2022

    • 著者名/発表者名
      山本祐太郎, 長野学, 江草玄太郎, 馬場隆太, 小武家和博, 大野晴也, 沖健司, 米田真康
    • 学会等名
      日本糖尿病学会中国四国地方会第60回総会
  • [学会発表] 熱産生脂肪細胞機能制御による肥満症治療応用への可能性2022

    • 著者名/発表者名
      大野晴也, 長野学, 江草玄太郎, 佐川純司, 新上寛子, 山本祐太郎, 姫野菜津美, 馬場隆太 , 小武家和博, 沖健司, 米田真康
    • 学会等名
      第43回日本肥満学会・第40回日本肥満症治療学会学術集会
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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