| 研究課題/領域番号 |
22K08683
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
前田 康博 藤田医科大学, オープンファシリティセンター, 准教授 (60275146)
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| 研究分担者 |
伊藤 哲哉 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80336677)
中島 葉子 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (70598309)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | アセチルグルタミン酸 / 有機酸代謝異常症 / 高アンモニア血症 / メチルマロン酸血症 / プロピオン酸血症 / 尿素回路 / カルバミルリン酸 / アセチルグルタミン酸合成酵素 |
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| 研究実績の概要 |
プロピオン酸血症(PA)やメチルマロン酸血症(MMA)は、急性発作時において代謝性アシドーシスを発症すると同時に高アンモニア血症をきたし、患者の予後に大きく影響する。高アンモニア血症は、これら疾患において蓄積するプロピオン酸やメチルマロン酸などの有機酸が、N-アセチルグルタミン酸合成酵素(NAGS)を阻害する事で発症すると考えられている。しかし、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序についての詳細は解明されていない点が多く、NAGSの阻害以外の機序が関与していることも予想される。
本研究ではPAおよびMMAにおける高アンモニア血症の病態を代謝物変動や酵素活性から解明し、適切な薬の選択、適切な栄養療法を開発することで、重症例の予後を改善することを目的とした。アンモニア生成に関わる代謝物、すなわちNAGSの活性抑制によって減少すると予測されるN-アセチルグルタミン酸(NAG)、尿素サイクルに関わるカルバモイルリン酸から生成するカルバモイルアスパラギン酸、ジヒドロオロト酸、およびオロト酸のLC/MS/MSによる分析法を確立した。これらの物質の血中濃度は非常に低いため、誘導体化することで良好に分析可能となった。
PAおよびMMA患者の血中代謝物を測定したところ、これら代謝物は健常人に対して顕著な差は見られなかった。特にNAGは有機酸によるNAGS阻害のため低濃度であることが予想されたが、変化は見られなかった。これらより、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序はNAGSの抑制によらないことが示唆された一方で、用いた患者検体は急性発作時のものではなかったことから、NAGの減少が見られなかった可能性も考えられた。今後急性発作時の検体で検討を行うことを考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
LC/MS/MS法による代謝物測定において、代謝物の血中濃度が予想以上に低濃度であったため、一度確立した測定法では良好に分析できなかった。新たな測定条件の開発に時間を要したためやや遅れているが、現在は測定条件が確立できたため、大きな遅れにはなっていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
新たに開発した代謝物一斉分析法にて患者検体の測定を行う。患者検体は急性発作時のものを含めて検討を行い、どの様な条件下において、NAGが変動するかを検討する。
高アンモニア血症発症の一因として、グルタミンの低下が挙げられ、グルタミン酸からグルタミンを生成する過程が阻害されている可能性も考えられる。そこで患者におけるグルタミン合成酵素の活性を調査し、これと合わせて高アンモニア血症の発症機序を考察する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
分析方法の開発のやや遅れが生じたため、分析予定の物質の購入を一時的に見合わせ次年度使用額が生じた。次年度に購入して、分析法を検討する。
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