CMS 2/3 大腸癌に対する代謝関連蛋白阻害剤を用いた新規治療法の開発

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08851
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 澤山 浩 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (40594875)
• 研究分担者: 宮本 裕士 熊本大学, 病院, 講師 (80551259)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 大腸癌 / CMS分類 / 新規治療薬 / 薬剤感受性

研究実績の概要

本研究の目的は、大腸癌CMS分類に基づいた新規バイオマーカーの同定と糖代謝阻害剤を用いた新規治療薬の開発である。PCRおよび免疫染色を用いたCMS分類において、CMS1とCMS2-3の識別における主要因子であるMSIの測定を、DNA sequencer ABI PRISM 3130xl Genetic Analyzerを用いてBAT25、BAT26プライマーを用いて行った。原発巣切除を行った大腸癌256例において、MSI high 30例（12%）、MSS/MSI low 266 (88%)であった。MSI highは、CD 3陽性細胞が多い傾向（p=0.059）を認め、CD 8陽性細胞は有意に発現が上昇していた(ｐ＝0.019)。細胞障害性抗癌剤に耐性を示すことが多いCMS1大腸癌の特徴であるMSI highの頻度、MSI high大腸癌における、腫瘍関連リンパ球の発現の関係、および再発予後との関係が明らかにした。
免疫チェックポイント阻害剤（ICI)の薬剤感受性因子の同定は重要な課題であり、同研究に付随し、CMS1に相当するMSI high症例に対して、ICIである、IpilimumabとNivolumabを用いて治療を行い、肝転移巣が病理学的CRを得られた症例の免疫染色を行った。CD8、HLA class I、HLA-DR、PD-L1、PD-L2、CK5/6、p40、p63の免疫染色を行ったところ、原発巣、肝転移巣にPD-L1の発現を認めたが、肝転移病巣にのみHLA-DR、CK5/6、p40、p63の発現を認めた。CK5/6、p40、p63の発現は、いずれも扁平上皮癌と関係すると報告されている。上記研究において、ICIが著効した症例の蛋白発現の変化を示した。ICIは扁平上皮癌に強い治療効果を示すことが多く、同因子が薬剤感受性と関係する可能性を示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CMS1に相当するMSI high症例において、免疫チェックポイント阻害剤が著効した症例において、CD8、HLA class I、HLA-DR、PD-L1、PD-L2、CK5/6、p40、p63の免疫染色を行い、CK5/6、p40、p63の発現上昇を確認した。同結果は、薬剤感受性の重要な因子の同定につながる新しい知見である。本研究結果は、学会発表を行うとともに、論文発表を行った。研究は概ね順調に進んでいると考える。

今後の研究の推進方策

大腸癌における新規治療薬の開発および薬剤感受性の評価のために、研究計画書に沿って研究を進める。CMS3において、RAS遺伝子変異に伴う代謝経路改変が癌の増殖に関係すると報告されている。代謝経路改変と鉄代謝、腸内細菌との関係、および代謝阻害剤を用いた腫瘍抑制効果に関して、研究を進めている。

次年度使用額が生じた理由

研究進捗に応じ試薬・実験消耗品等を購入予定

研究成果

• [雑誌論文] Complete pathologic response after laparoscopic hepatectomy following treatment with nivolumab and ipilimumab for anticancer drug-resistant MSI-high colon cancer liver metastasis consisting of poorly differentiated adenocarcinoma with squamous differentiation: A case report. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Sawayama H, Komohara Y, Hisano Y, Nakamura H, Ohuchi M, Ogawa K, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 17(1) ページ: 57-64.
  • DOI: 10.1007/s12328-023-01855-1.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between the severity of emphysematous change in the lung and morbidity after esophagectomy for esophageal cancer: A retrospective study on a novel strategy for risk prediction. (2024)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Yoshida N, Shiraishi S, Hara Y, Matsumoto C, Toihata T, Kosumi K, Harada K, Eto K, Ogawa K, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Miyamoto Y, Baba H.
  • 雑誌名: Thorac Cancer. 巻: 15(1) ページ: 15-22.
  • DOI: 10.1111/1759-7714.15146.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Share Intratumour Fusobacterium nucleatum and immune response to oesophageal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Baba Y, Yamamura K, Nomoto D, Okadome K, Yagi T, Toihata T, Kiyozumi Y, Harada K, Eto K, Sawayama H, Ishimoto T, Iwatsuki M, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 128(6) ページ: 1155-1165
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02112-x.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolonged door-to-antibiotics time is associated with high hospital mortality in patients with perforated colorectal peritonitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Shiraishi Y, Karashima R, Nitta H, Masuda T, Matsumoto K, Sawayama H, Miyamoto Y, Baba H, Takamori H.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 408(1) ページ: 220
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02966-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The 5-factor modified frailty index is a novel predictive marker of death from other diseases after curative gastrectomy for gastric cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Eto K, Yoshida N, Iwatsuki M, Iwagami S, Ogawa K, Sawayama H, Baba Y, Miyamoto Y, Baba H.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 23(10) ページ: 750-756
  • DOI: 10.1111/ggi.14648.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 進行胃癌症例に対して Nivolumab SOX 療法後に手術を施行した２症例の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩 蔵重 淳二 甲斐田 剛圭 久野 祐樹 下川 恭弘 島田 信也 木村 正美
  • 学会等名: 第96回 日本胃癌学会総会