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2022 年度 実施状況報告書

大動脈解離病態の統合的理解を目指して:細胞老化と液性免疫の役割

研究課題

研究課題/領域番号 22K08968
研究機関久留米大学

研究代表者

中尾 英智  久留米大学, 医学部, 助教 (80869545)

研究分担者 青木 浩樹  久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244)
田山 栄基  久留米大学, 医学部, 教授 (90281542)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード大動脈解離 / 細胞老化 / SASP / Jnk / マクロファージ
研究実績の概要

本研究では、老化細胞除去薬(ABT263)により解離死亡率が低下し、病変長が短縮した結果から、老化細胞を中心とした解離病態の解明することを目的とした。
マウス大動脈解離組織において老化関連βガラクトシダーゼと各種細胞マーカーの二重染色を行なったところ、老化した内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージ(Mφ)、線維芽細胞が存在することがわかった。
解離大動脈を用いたトランスクリプトーム解析ではABT263により炎症応答、免疫応答に関係する遺伝子群の発現が抑制された。さらに、リアルタイムPCRでは解離刺激で増加した老化マーカー、炎症性サイトカイン、ケモカイン、破壊型Mφ(M1)マーカーの遺伝子発現がABT263により抑制された。このことから、老化関連分泌現象(SASP)を含めた炎症応答とMφの分化に着目することとした。
マウス解離モデルの血清サンプルを用い、SASP因子を含めた炎症性サイトカインの挙動をBioplexで確認したところ、IFN-γ、IL-6、IL-17A、TNF-αなどの解離発症や増悪に寄与するサイトカイン発現がABT263により抑制された。さらに、マウス解離大動脈において活性化Jnk(pJnk)が解離刺激により増加し、ABT263により減少した。以上より、ABT263はSASP含めた炎症応答の抑制し、さらにpJnk活性を低下させることで細胞老化の増幅やSASP増強を抑制している可能性が示唆された。
Mφ培養細胞において血清刺激とABT263投与による破壊型(M1)、修復型(M2)、total Mφマーカーのタンパク発現の挙動を確認した。血清刺激によりM1、total Mφの発現が増加、M2発現は減少、ABT263投与でいずれも減少した。ABT263によるM1およびM2減少は同程度であり、ABT263はマクロファージ分化に影響を及ぼさないことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

大動脈解離組織に存在する老化細胞の種類を同定し、解離大動脈を用いた遺伝子発現解析にて炎症応答および免疫応答に着目した。解離病態におけるSASPを含めた炎症応答がABT263により抑制されており、pJnkも同時に抑制されていることを発見した。さらに解離刺激によりM1が増加、M2が減少していたが、ABT263はMφ分化に影響を与えないことが示唆された。

今後の研究の推進方策

マウス解離大動脈の遺伝子発現および血清Bioplexの結果からは、細胞老化に関連した炎症応答が解離病態に関与することが示唆された。申請者は解離病態における細胞老化がmTORを介した細胞増殖応答により生じていることを明らかにするために、mTORインヒビターであるラパマイシンを投与し、老化細胞や老化マーカーの発現に影響を及ぼすかを観察する。また、平滑筋細胞が解離刺激により合成型フェノタイプへ分化することがすでに言われており、ABT263投与による平滑筋細胞のフェノタイプスイッチに与える影響も観察することとしている。

次年度使用額が生じた理由

当該年度は新型コロナウイルス感染症の影響により、予定実験の遅れや一部学会への参加が困難であったこと等により、次年度使用額が生じた。
次年度使用額は解離病態における細胞老化の発症機序や老化細胞除去薬による平滑筋細胞フェノタイプスイッチに与える影響の解明に際して、薬剤や物品購入等に充てる予定としている。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 2022

すべて 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件)

  • [学会発表] 大動脈解離病態における細胞老化の関与2023

    • 著者名/発表者名
      中尾 英智
    • 学会等名
      第52回日本心脈管作動物質学会
  • [学会発表] The role of cellular senescence in aortic dissection2023

    • 著者名/発表者名
      E.Nakao
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] The role of cellular senescence in aortic dissection2022

    • 著者名/発表者名
      E. Nakao
    • 学会等名
      ESC2022
    • 国際学会
  • [学会発表] The role of cellular senescence in aortic dissection2022

    • 著者名/発表者名
      E. Nakao
    • 学会等名
      AHA2022
    • 国際学会
  • [学会発表] 大動脈解離病態における細胞老化の関与2022

    • 著者名/発表者名
      中尾 英智
    • 学会等名
      第133回日本循環器学会九州地方会

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公開日: 2023-12-25  

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