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2023 年度 実施状況報告書

コラーゲン制御から見たCOVID-19と従来型ARDSの線維化発症の分岐点の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K09173
研究機関東京医科大学

研究代表者

蒲原 英伸  東京医科大学, 医学部, 教授 (90398222)

研究分担者 須田 慎吾  東京医科大学, 医学部, 助教 (30421093)
小野 聡  東京医科大学, 医学部, 兼任教授 (30531355)
池田 寿昭  東京医科大学, 医学部, 教授 (90246182) [辞退]
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードARDS / Collagen / Fibrosis / COVID-19
研究実績の概要

COVID-19は胸膜直下まで広がる特異な間質性肺炎像を示すことが多いが重症化すると急激に酸素化が低下しARDSを発症する。これまで経験指摘たARDSは細菌やウイルス感染症、外傷、胃酸誤嚥、薬物など種々な要因 で発症するとされてきた。COVID-19およびNon COVID-19による病態の共通点は肺局所でのサイトカインストームによる急性炎症である。
一方、COVID-19およびNon COVID-19の慢性期ARDSの問題として、治療に難渋する線維化をよく経験する。本研究ではCOVID-19とNon COVID-19に起因するARDSを比較し線維化発症のメカニズムを解明し新たな診断治療法を開発する事を目的としている。

米国のAF. Rendeiro, H Ravichandranらは、Nature(2021)において、細菌、ウ イ ル ス(Influenza, SARS-CoV-2)感染患者の病理解剖で採取された肺組織を好中球、単球、コラーゲ ンにて染色した結果、COVID-19の 晩期と従来型ARDSのみにコラーゲンの沈着(Fibrosis)を認めた。よってARDSの late phaseに生じる線維化の制御ためには、コラーゲンを標的とした治療戦略の可能性が示唆される。
昨年よりワクチン普及などによりCOVID-19のパンデミックの影響は減じており、重症化する症例も散見する程度となってきた。臨床業務を兼任しつつ、本研究業務にもlabor volumeのshiftが可能となってきた。これまでのARDSのdata fileの作成を引き続き行いつつ、In-vitro systemでの炎症とコラーゲンとの関連の解析も進めている。臨床・基礎的解析によりCOVID-19由来・非由来ARDSにおける線維化発症のメカニズムの相違点を解明していく。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVID-19のパンデミックの影響は減じており、臨床業務を兼任しつつ、本研究業務にもlabor volumeのshiftが可能となってきた。当院で経験したARDS症例を可及的に集積し、診療録を用いてData Fileを作成している。In-viro系においては、肺胞上皮細胞および線維芽細胞株を用いて、COVID-19のウイルス成分(非感染性)による刺激により炎症・コラーゲン産生の影響についての解析が進行中である。また、コラーゲン受容体のDDR1の制御に関連する試薬(RNAi, 中和抗体など)を用いての解析も進行中である。

今後の研究の推進方策

ARDSのData FileのUpdateは引き続き行っていく。また、In-vitroの系においては、複数の肺胞上皮細胞および線維芽細胞の培養を行っており、COVID-19の各種のウイルス成分(非完成性)を用いての刺激実験を進めていく。COVID-19による炎症誘導から線維化に発展していくメカニズムについて、Wester blottingなどを用いて炎症関連因子の制御性などを明らかにしていく。古典的な解析として行われてきたBleomycinよる刺激でも合わせて解析していく。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19患者は減少傾向にはあったが、救急集中治療領域の臨床業務を行いながら、引き続きARDS症例数の蓄積を行っている。今後、ARDS症例を後方視的の診療録を用いてData fileを作成し、COVID-19とnon COVID19の統計学的に比較検証を行う。In-vitroの系において、肺胞上皮細胞および線維芽細胞に対して、COVID-19のVirusの一部成分(非感染性)による刺激実験を行う。特にサイトカインを含めて炎症発現と線維化形成との関連性を明らかにする。以上の項目に関して、次年度の解析費用として助成金を使用する。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Population Pharmacokinetic Modeling of Unbound Meropenem in Patients Undergoing Continuous Renal Replacement Therapy: An Observational Cohort Study.2024

    • 著者名/発表者名
      Oda Kazutaka, Jono Hirofumi, Kamohara Hidenobu, Saito Hideyuki
    • 雑誌名

      Therapeutic Drug Monitoring

      巻: In press ページ: In press

    • DOI

      10.1097/FTD.0000000000001222

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phase-3 trial of recombinant human alkaline phosphatase for patients with sepsis-associated acute kidney injury (REVIVAL).2024

    • 著者名/発表者名
      Peter Pickkers, the REVIVAL investigators et al.
    • 雑誌名

      Intensive Care Med

      巻: 50 ページ: 68-78

    • DOI

      10.1007/s00134-023-07271-w

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Involvement of Innate Immune System in the Pathogenesis of Sepsis-Associated Acute Kidney Injury.2023

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Uchida, Muneharu Yamada, Dan Inoue, Tadasu Kojima, Noriko Yoshikawa, Shingo Suda, Hidenobu Kamohara and Takashi Oda.
    • 雑誌名

      Int. J. Mol. Sci.

      巻: 24 ページ: 12465

    • DOI

      10.3390/ijms241512465

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Weaning from mechanical ventilation in intensive care units across 50 countries (WEAN SAFE): a multicentre, prospective, observational cohort study.2023

    • 著者名/発表者名
      Tai Pham, WEAN SAFE Investigators et al.
    • 雑誌名

      Lancet Respir Med.

      巻: 11(5) ページ: 465-476

    • DOI

      10.1016/S2213-2600(22)00449-0.

    • 国際共著
  • [学会発表] あらゆる時間を共有することにより、初めて強固な多職種医療チームが形成される2024

    • 著者名/発表者名
      蒲原 英伸, 萩亮介, 鳥海美奈, 関徹也, 新井真, 丹木義和, 須田慎吾, 池田寿昭
    • 学会等名
      第50回 日本集中治療医学会総会学術集会
  • [学会発表] 二度のVA-ECMOにて救命し得た感染性心内膜炎を合併した拡張型心筋症の一例2024

    • 著者名/発表者名
      出頭明旺, 須田慎吾, 池田寿昭, 蒲原英伸
    • 学会等名
      第50回 日本集中治療医学会総会学術集会
  • [学会発表] 慢性および急性腎障害により,薬剤治療に難治した化膿性膝関節炎の一例2024

    • 著者名/発表者名
      鳥海 未奈, 蒲原 英伸
    • 学会等名
      第50回 日本集中治療医学会総会学術集会
  • [学会発表] A 病院一般病棟における呼吸数と意識状態の記録率上昇に向けた取り組み-第2報-2024

    • 著者名/発表者名
      萩亮介, 小河原沙織, 瀧洋子, 岩田紀子, 井上一穂, 松尾陽子, 井上聖子, 蒲原英伸
    • 学会等名
      第50回 日本集中治療医学会総会学術集会
  • [学会発表] 当大学病院における RRS 導入への取り組みとその課題の検証2023

    • 著者名/発表者名
      蒲原英伸, 池田寿昭, 須田 慎吾, 蒔苗永
    • 学会等名
      第51回日本救急医学会・学術集会

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公開日: 2024-12-25  

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