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2023 年度 実施状況報告書

脳動脈瘤壁に新規発見したミオグロビンの壁肥厚・菲薄に関わる分子生物学的役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K09232
研究機関神戸大学

研究代表者

木村 英仁  神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (90514753)

研究分担者 篠山 隆司  神戸大学, 医学研究科, 教授 (10379399)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードmyoglobin / cerebral aneurysm / mechanism / thin wall / thick wall
研究実績の概要

未破裂脳動脈瘤の破裂のメカニズムは未だ十分に解明されていない。動脈瘤破裂は壁の菲薄部で起こるとされるが、実際の動脈瘤壁には壁の菲薄部と肥厚部が混在している。壁を菲薄化あるいは肥厚化させる要因を明らかにできれば、動脈瘤の破裂機序解明、破裂予防策を見出せる可能性がある。我々はこれまで数値流体解析によって瘤壁血流の“よどみ”が少ない部分は菲薄化し、 “よどみ”が多い部分は肥厚化することを突き止めて報告してきた。本研究では、この“よどみ”が壁の菲薄・肥厚を引き起こす分子生物学的機序を解明することである。本研究の先行研究として、脳動脈瘤手術の際に、脳動脈瘤壁の菲薄部・肥厚部を採取し、プロテオーム解析を行った。そこでこの度我々は初めて脳動脈瘤壁肥厚部に、ミオグロビンが存在していることを発見した。ミオグロビンは、動脈瘤壁の破壊・菲簿化に関与する一酸化窒素(NO)のスカベンジャーとしての機能があるとされる。そこで、本研究では、①「ミオグロビンとNO合成酵素iNOS等の壁菲簿化に関わる蛋白の瘤壁肥厚・菲薄部における発現特異性を組織学的に検証すること」、②「ラット脳動脈瘤モデルにおけるミオグロビンと既知の壁破壊性蛋白との発現様式の検討」を行うことである。これらにより、壁肥厚・菲薄化におけるミオグロビンの分子生物学的役割の解明、“よどみ”との関係を探求することを目的としている。①について、手術患者16名からの動脈瘤標本の組織学的検討で、中膜平滑筋層には筋線維芽細胞が含まれていて、それによりミオグロビンが産生されていると思われること、壁ミオグロビンの密度とコラーゲン繊維密度は相関がみられることを発見した論文投稿を行った。またラット脳動脈瘤モデルの作成が頸部内頸動脈において安定的に作成でき、ミオグロビンと筋線維芽細胞の発現を確認し、それは血管平滑筋とは別の細胞群によるものと思われることを突き止めた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年までの結果で論文投稿を行っていたが、通常、平滑筋にはミオグロビンが存在し動脈瘤壁にも平滑筋が存在することはこれまでにも報告があるため、動脈瘤壁におけるミオグロビンの存在意義について懐疑的なコメントがあり、論文受理に未だ至らなかった。そこで、この本年、追加実験として壁菲薄部と肥厚部を別々にWestern blotを行った。結果、壁肥厚部のみならず肥厚部にもミオグロビンの存在を確認できたが、ミオグロビンの発現と血管平滑筋の発現に相関は認められなかった。つまりミオグロビンは予想どおり血管平滑筋由来ではないと思われる所見が得られた。組織学的検証によって筋繊維芽細胞由来であると考えられた。一方で、血管平滑筋の発現は菲薄部より肥厚部で発現量が多かった。これらの結果を踏まえ論文を追記、推敲している。これにより論文の受理が期待できる。

今後の研究の推進方策

上記のごとく、追加実験結果を論文に追記し学術雑誌への投稿する。
さらに、作成済みのラット動脈瘤壁において、Tumor necrosis factor-α(TNF-α), matrix metalloproteinase (MMP)- 2, 9, Nuclear factor-kappa B (NF-κB), Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), inducible nitric oxide synthase (iNOS) , interleukin-1β(IL-1β)などの動脈瘤壁を菲薄化させるタンパク、さらにミオグロビンや筋線維芽細胞などの発現状況を検証し定量的に評価する。これらにより動脈瘤壁におけるミオグロビンの役割について検討する。また、新たに得られたヒト脳動脈瘤壁サンプルを用いて追加プロテオーム解析を行い、ミオグロビン以外に壁肥厚部あるいは菲薄部に特異的に発現するタンパクの探索を続ける。これらにより、脳動脈瘤碧におけるミオグロビンの分子生物学的役割について考察し、得られた知見、結果を国内、国際学会にて報告し論文を作成し学術雑誌に投稿する。

次年度使用額が生じた理由

プレパラート作成費用、ラット飼育費用、および標本の免疫染色に想定より多くの費用がかかり、次年度分を一部前倒し請求を行った。これにより本年度の研究を滞りなく行うことができた。使いきらなかった分を、本来の次年度で使用するものである。これまでの研究によりラット脳動脈瘤標本の作成が安定しラット動脈瘤壁標本のストックも蓄積できた。次年度はこれらラット脳動脈瘤標本作成を継続しながら、動脈瘤壁におけるミオグロビン、さらにこの度新たに発見できた筋繊維芽細胞の役割について主に免疫組織学的手法を用いて検討していく予定である。さらに、これら得られた所見を統合し論文報告を行う。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 3件) 学会・シンポジウム開催 (2件)

  • [雑誌論文] A vertebrobasilar junction aneurysm successfully treated with a combination of surgical clipping and flow diverter placement based on the results of computational fluid dynamics analysis: illustrative case2024

    • 著者名/発表者名
      Mori Tatsuya、Kimura Hidehito、Fujita Atsushi、Hayashi Kosuke、Hori Tatsuo、Sugihara Masahiro、Ikeuchi Yusuke、Kohta Masaaki、Tomiyama Akio、Sasayama Takashi
    • 雑誌名

      Journal of Neurosurgery: Case Lessons

      巻: 7 ページ: 10

    • DOI

      10.3171/CASE23736

  • [学会発表] 未破裂脳動脈瘤の壁菲薄・肥厚は術前CFD解析で予測できる2023

    • 著者名/発表者名
      木村英仁, 森 達也, 林 公祐, 冨山明男, 篠山隆司
    • 学会等名
      第52回 日本脳卒中の外科学会学術集会
  • [学会発表] Cerebral aneurysmal walls contain myoglobin that is possibly produced by myofibroblasts and contributes to aneurysm wall thickening2023

    • 著者名/発表者名
      Hidehito Kimura, M.D., Ph.D.; Tatsuya Mori M.D.; Kosuke Hayashi, D.Eng.;Yusuke Ikeuchi M.D.; Kazuhiro Tanaka M.D. Ph. D.; Masakazu Shinohara M.D. Ph. D.; Akio Tomiyama, D.Eng.; Eiji Kohmura, M.D., Ph.D.;Takashi Sasayama, M.D., Ph.D.
    • 学会等名
      第37回日本脳神経外科国際学会フォーラム第36回日本脳神経外科同時通訳夏期研修会
  • [学会発表] 脳動脈瘤壁にはミオグロビンが存在し、それは筋線維芽細胞から産生され瘤壁肥厚化に関与している2023

    • 著者名/発表者名
      木村英仁, 森 達也, 田中一寛, 篠山隆司
    • 学会等名
      第23回日本分子脳神経外科学会
  • [学会発表] Current aneurysm clipping on preoperative simulation for reduced uncertainty and improved techniques for upgraded safety in endovascular era2023

    • 著者名/発表者名
      Hidehito Kimura, M.D., Ph.D.; Tatsuya Mori M.D.; Kosuke Hayashi, D.Eng.; Akio Tomiyama, D.Eng.; Takashi Sasayama, M.D., Ph.D.
    • 学会等名
      The 16th Korea-Japan Joint Conference on Surgery for Cerebral Stroke
    • 国際学会
  • [学会発表] Current aneurysm clipping on preoperative simulation for reduced uncertainty and improved techniques for upgraded safety in endovascular era2023

    • 著者名/発表者名
      Hidehito Kimura, M.D., Ph.D.; Tatsuya Mori M.D.; Kosuke Hayashi, D.Eng.; Akio Tomiyama, D.Eng.; Takashi Sasayama, M.D., Ph.D.
    • 学会等名
      Joint Congress of Central Asian Neurosurgeons “Silk Road” Hybrid seminar and workshop & 7th Congress of ISMINS
    • 国際学会
  • [学会発表] 脳動脈瘤に対する開頭術の基本手技と工夫 多種モダリティを駆使した現代の脳動脈瘤クリッピング術 - 不確定さを低減し安全性を向上させた手技のいろは -2023

    • 著者名/発表者名
      木村英仁, 森達也, 藤田敦史, 甲村英二, 篠山隆司
    • 学会等名
      日本脳神経外科学会第82回学術集会
  • [学会発表] Current aneurysm clipping on preoperative simulation for reduced uncertainty and improved techniques for upgraded safety in endovascular era2023

    • 著者名/発表者名
      Hidehito Kimura, M.D., Ph.D.; Tatsuya Mori M.D.; Kosuke Hayashi, D.Eng.; Akio Tomiyama, D.Eng.; Takashi Sasayama, M.D., Ph.D.
    • 学会等名
      ACNS Red River Bootcamp in conjunction with the annual meeting of Vietnamese neurosurgical society
    • 国際学会
  • [学会・シンポジウム開催] Joint Congress of Central Asian Neurosurgeons “Silk Road” Hybrid seminar and workshop & 7th Congress of ISMINS2023

  • [学会・シンポジウム開催] ACNS Red River Bootcamp in conjunction with the annual meeting of Vietnamese neurosurgical society2023

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公開日: 2024-12-25  

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