| 研究課題/領域番号 |
22K09375
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
王谷 英達 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60727965)
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| 研究分担者 |
千々松 良太 岡山大学, 大学病院, 助教 (60803210)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 軟部肉腫 / エピゲノム / 融合遺伝子 |
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| 研究実績の概要 |
軟部肉腫は若年～中高年に発症する希少悪性腫瘍で50を超える組織型から成る疾患群です。明細胞肉腫（CCS）はその中の1亜型であり、EWS-ATF1融合遺伝子が腫瘍発生の原因となっていることが知られています。EWS-ATF1による発がんメカニズムは詳しくは解明されておりません。本研究の目的は①EWS-ATF1の発癌メカニズムの解析および②EWS-ATF1の発現制御メカニズムの解析です。本年度はHDAC阻害薬によるEWS-ATF1の発現制御メカニズムについて引き続き解析を行いました。
プロモーターアッセイによりHDAC阻害薬投与によりEWS-ATF1のプロモーター活性が制御されていることを確認しました。プロモーター制御因子を探索するため、モチーフ解析を行い転写因子であるSOX10がEWS-ATF1の発現制御因子の一つとして機能していることを同定しました。SOX10を抑制するとEWS-ATF1のプロモーター活性が低下し、発現が抑制されること、HDAC阻害薬によるEWS-ATF1の発現抑制がSOX10の強制発現によりレスキューされることを確認しました。また、クロマチン免疫沈降実験によりSOX10がEWS-ATF1のプロモーター部に結合する事、HDAC阻害薬によりSOX10の結合が抑制されることを確認し、EWS-ATF1の転写制御を行う転写因子としてSOX10を世界で初めて同定しました。
興味深いことにSOX10サイレンシングによりCCSの細胞増殖抑制を認め、SOX10がEWS-ATF1の発現を介して悪性化に寄与している可能性が示唆されました。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CCSの疾患融合遺伝子EWS-ATF1の発現低下メカニズムの一端を解明できており、概ね予定通りの進行状況です。
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| 今後の研究の推進方策 |
EWS-ATF1遺伝子の発現制御に係る別のメカニズムの解明および発現抑制を増強する方法の探索を引き続き行う。またヌードマウスを用いた動物実験を行いVitroの結果をVivoで検討を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
12,888円の残額があるため2024年度に使用させていただきます。
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