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2022 年度 実施状況報告書

RNA結合蛋白質-lncRNA相互作用がもたらす体癌病態制御の新機軸

研究課題

研究課題/領域番号 22K09541
研究機関北海道大学

研究代表者

董 培新  北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (50602504)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
キーワード子宮体癌 / 長鎖非翻訳性RNA / RNA結合タンパク質
研究実績の概要

研究計画に基づき、長鎖非翻訳性RNA(lncRNA)であるDLEU2の発現に重要なRNA結合タンパク質RBP群の同定と機能解析を展開した。具体的には、ChIRP-MS法を用い、DLEU2に結合するRBP候補群を同定した。そして、 複数の体癌細胞株を用い、ビオチン化DLEU2を用いたpull-down法によって、DLEU2に直接に結合するRBP候補群を確認した上で、luciferase assayを使用し、DLEU2配列におけるRBP群(IGF2BP3など)の結合部位を確定した。続いて、これらのRBP群のmRNA高発現は、体癌患者の予後不良と関係していることを発見した。更に、同定されたRBP群の生物的役割について、過剰発現ベクターまたCRISPR/Cas9法による発現抑制法を用いた細胞実験により、体癌悪性化の調節因子としての複数のRBPの関与を明らかにした。特に、IGF2BP3の発現抑制によって、体癌細胞の増殖能、運動能、浸潤能、癌幹細胞形質、抗がん剤に対する抵抗性は、著しく阻害されたことを確認した。また、代表的な体癌細胞株では、複数のRBP(IGF2BP3など)が、DLEU2の配列に直接に結合することを発見した。以上の研究によって、体癌において、IGF2BP3など複数のRBP群は高発現して、そしてこれらのRBP群の高発現は予後不良因子であることを発見した。また、IGF2BP3などのRBPは、体癌細胞の悪性形質を促進できることを証明した。IGF2BP3などのRBPは、DLEU2に直接に結合することを解明した。RBP群とDLEU2の相互作用は、DLEU2の発現亢進を招き、その結果、DLEU2の下流にある癌抑制的microRNA群の発現を低下させ、癌促進的遺伝子経路の活発化を介して、体癌細胞の悪性形質の促進に重要であると予想できる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に基づき、長鎖非翻訳性RNA(lncRNA)であるDLEU2の発現に重要なRBP結合タンパク質(RBP)群の同定を実施した。IGF2BP3などのRBPは、DLEU2の配列に直接に結合することを明らかにした。体癌細胞におけるIGF2BP3などのRBP群の機能解析を展開し、その癌促進的役割を発見した。これは研究計画通りの成果であり、順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

RBP群が、どのようにDLEU2の発現及び細胞内局在を制御するのかを解明する計画である。更に、RBP群は、DLEU2の安定化因子、またDLEU2の核外移行を促進することによって、DLEU2の発現と細胞質への局在を促進する可能性を検証する。推進方策として、体癌細胞株において、RBP候補の発現を変動させ、DLEU2の安定化性の変化と細胞核から細胞質への輸出を、DLEU2半減期の測定、FISH法、細胞核質RNA分画法-qPCR法を解明する。そして、RBP群は、DLEU2の安定化また核外移行を促進することによって、DLEU2の発現と細胞質への局在を促進する可能性を検討する。上記の方法で、RBP群による分解抑制と細胞質への輸出を介したDLEU2発現と機能制御の分子基盤を明らかにする。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 6件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Tennessee(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Tennessee
  • [国際共同研究] Sun Yat-sen University Cancer Center(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      Sun Yat-sen University Cancer Center
  • [雑誌論文] Integrated multi-omics analyses and functional validation reveal TTK as a novel EMT activator for endometrial cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Miao Yu、Konno Yosuke、Wang Baojin、Zhu Lin、Zhai Tianyue、Ihira Kei、Kobayashi Noriko、Watari Hidemichi、Jin Xin、Yue Junming、Dong Peixin、Fang Mingyan
    • 雑誌名

      Journal of Translational Medicine

      巻: 21 ページ: 151~174

    • DOI

      10.1186/s12967-023-03998-8

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The significance of N6-methyladenosine-modified non-coding RNAs in different disorders2023

    • 著者名/発表者名
      Ghafouri-Fard Soudeh、Shoorei Hamed、Hussen Bashdar Mahmud、Dong Peixin、Zhai Tianyue、Taheri Mohammad、Samadian Mohammad
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmacology

      巻: 946 ページ: 175644~175657

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2023.175644

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] FAK PROTAC Inhibits Ovarian Tumor Growth and Metastasis by Disrupting Kinase Dependent and Independent Pathways2022

    • 著者名/発表者名
      Huo X, Zhang W, Zhao G, Chen Z, Dong P, Watari H, Narayanan R, Tillmanns TD, Pfeffer LM, Yue J
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 12 ページ: 851065~851076

    • DOI

      10.3389/fonc.2022.851065

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Long Non-Coding RNA TMPO-AS1 Promotes GLUT1-Mediated Glycolysis and Paclitaxel Resistance in Endometrial Cancer Cells by Interacting With miR-140 and miR-1432022

    • 著者名/発表者名
      Dong P, Wang F, Taheri M, Xiong Y, Ihira K, Kobayashi N, Konno Y, Yue J, Watari H
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 12 ページ: 912935~912950

    • DOI

      10.3389/fonc.2022.912935

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hsa_circ_0000098 is a novel therapeutic target that promotes hepatocellular carcinoma development and resistance to doxorubicin2022

    • 著者名/発表者名
      Li Yi、Wu Anqi、Chen Lin、Cai Aiting、Hu Yuhao、Zhou Zhou、Qi Qianyi、Wu Yixuan、Xia Donglin、Dong Peixin、Ju Shaoqing、Wang Feng
    • 雑誌名

      J Exp Clin Cancer Res

      巻: 41 ページ: 267~284

    • DOI

      10.1186/s13046-022-02482-3

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cryptotanshinone inhibits ovarian tumor growth and metastasis by degrading c-Myc and attenuating the FAK signaling pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Guo Huijun、Zhang Wenjing、Wang Jiaxing、Zhao Guannan、Wang Yaohong、Zhu Bing-Mei、Dong Peixin、Watari Hidemichi、Wang Baojin、Li Wei、Tigyi Gabor、Yue Junming
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 10 ページ: 959518~959531

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.959518

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Long non-coding RNA DLEU2 drives EMT and glycolysis in endometrial cancer through HK2 by binding with miR-4552022

    • 著者名/発表者名
      董 培新
    • 学会等名
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [備考] https://researchmap.jp/2853

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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