癌関連神経を介したHPV関連中咽頭癌の薬剤耐性・治療抵抗性機構の解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K09746
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 波多野 孝 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (40807583)
• 研究分担者: 高橋 秀聡 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (50727196) ; 佐野 大佑 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10620990) ; 折舘 伸彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90312355)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: ヒト乳頭腫ウイルス関連中咽頭癌 / 頭頸部癌 / 癌微小環境 / 腫瘍関連神経 / HPV / マイクロRNA

研究実績の概要

ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）関連中咽頭癌は化学放射線治療に対する感受性がよく、HPV陰性中咽頭癌と比較し予後が良好である。そのため、頭頸部癌取り扱い規約においても中咽頭癌はHPV感染の有無により病期分類が大きく異なるものとなっている。しかしながら、HPV関連中咽頭癌の中にも予後不良な経過をたどる症例は依然として存在しており、その理由は明らかではない。一方、近年癌微小環境における癌細胞と神経細胞の相互作用が癌の進展に関連することが明らかになった。本研究ではHPV関連中咽頭癌発癌機構における腫瘍関連神経の機能を明らかにすることで、HPV関連中咽頭癌予後不良群に対する新たな治療法開発へつなげることを最終目的として、以下の研究を行う。１HPV関連頭頸部癌細胞由来エクソソーム中の腫瘍関連神経新生へ関わるmicroRNAの同定２HPV関連中咽頭癌オルガノイドの樹立および同定したmiR-Xを介した腫瘍関連神経新生の評価３腫瘍関連新生神経によるHPV関連中咽頭癌の成長促進能の評価４HPV関連中咽頭癌の薬剤耐性機構の解明および新規治療薬の開発。当該年度はHPV関連頭頸部癌細胞由来エクソソームにおける神経新生に関わるmicro RNAを同定するため、Open databaseを用いた複数のバイオインフォマティクスアルゴリズムを用いた検証を行った。HPV陰性頭頸部癌とは異なるHPV特異的な機序の解明についても検証を行うため、候補となったmicro RNA群の中で最も神経新生に関わると考えられるmicro RNA(miR X)群の絞り込みをすすめた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

今年度はHPV関連頭頸部癌細胞株由来エクソソームを用いて腫瘍関連神経新生の評価を行い、HPV関連中咽頭癌細胞における神経新生に関わるmicro RNAを調べた。候補となるmicro RNAの絞り込みに時間を要しており、Open databaseを用いた複数のバイオインフォマティクスアルゴリズムによるアプローチを追加し、HPV関連中咽頭癌の神経新生調節を担うmicro RNA（miR X）群の絞り込みを試みている。

今後の研究の推進方策

HPV関連中咽頭癌オルガノイドを樹立し、絞り込んだmiR-Xを介した腫瘍関連神経新生の評価をin vitroおよびin vivoで検討すると共に、HPV特異的な機序の解明についても検証を行うことで、HPV関連頭頸部癌細胞と神経細胞との相互作用を解明する実験を行う。

次年度使用額が生じた理由

目的とするmiR Xの絞り込みに時間を要しているため、miR Xをターゲットとして行う予定であった実験のための物品費分を次年度使用予定とした。
次年度使用額は今年度に行う予定であった実験を行うための物品費用にあてる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of experimental salivary gland cancer models using organoid culture and patientderived xenografting. (2023)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Takada K, Aoyama J, Sano D, Yamanaka S, Seki M, Kuze Y, Ramilowski JA, Okuda R, Ueno Y, Nojima Y, Inayama Y, Hatakeyama H, Hatano T, Takahashi H, Nishimura G, Fujii S, Suzuki Y, Taniguchi H, Oridate N
  • 雑誌名: Cell Oncol. 巻: 46 ページ: 409-421
  • DOI: 10.1007/s13402-022-00758-6. Epub 2022 Dec 20.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-world Therapeutic Outcomes of the Pembrolizumab Regimen as First-line Therapy for Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Single-center Retrospective Cohort Study in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sano D, Tokuhisa M, Takahashi H, Hatano T, Nishimura G, Ichikawa Y, Oridate N.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 42 ページ: 4477-4484
  • DOI: 10.21873/anticanres.15948.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A risk factor for newly diagnosed secondary cancer in patients with early-stage laryngeal, oropharyngeal, or hypopharyngeal cancer: sub-analysis of a prospective observation study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura G, Sano D, Arai Y, Takahashi H, Hatano T, Kitani Y, Takada K, Wada T, Hiiragi Y, Oridate N.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 27 ページ: 488-494
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02080-x. Epub 2021 Nov 17.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒトHER2陽性唾液腺導管癌由来オルガノイドによるin vitro/in vivoでの薬効評価(Drug evaluation using patient-derived organoid of HER2-positive salivary duct carcinoma in vitro and in vivo) (2022)
  • 著者名/発表者名: 青山 準, 野島 雄介, 相澤 圭洋, 高田 顕太郎, 鬼島 菜摘, 平井 友梨, 波多野 孝, 高橋 秀聡, 佐野 大佑, 藤井 誠志, 折舘 伸彦
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] μオピオイド受容体を標的とした治療の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀聡, 佐野 大佑, 波多野 孝, 木谷 洋輔, 柊 陽平, 大平 彩菜, 折舘 伸彦
  • 学会等名: 日本頭頸部癌学会