| 研究課題/領域番号 |
22K10119
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
水田 邦子 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (40432679)
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| 研究分担者 |
飛梅 圭 広島大学, 医系科学研究科(歯), 准教授 (40350037)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | ANO5 / GDD / TMEM16E |
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| 研究実績の概要 |
10回膜貫通分子であるTMEM16E/ANO5のヘテロ変異が，稀な骨系統疾患である顎骨骨幹異形成症（GDD）を発症させるとされてきたが，その発症機構はいまだ解明されていない。
TMEM16Eの罹患者特異的な変異は細胞外ループ領域に存在することが多く，変異アレル産物の立体構造の変化が疾患の発症を制御する可能性が考えられたが，作製した動物モデルではGDDの臨床症状の再現まで至っていない。骨系統疾患であるGDDが，アミノ酸変異をもつTMEM16E（TMEM16Egdd）により発症するメカニズムは，現在までのところ不明なままである。TMEM16Egddの複合体形成能，あるいは複合体に含まれるカルシウムイオンチャネル活性化能に獲得形質が認められる可能性を想定し，これまで遺伝子改変マウスを作製し研究をすすめてきたが，疾患特異的な症状が認められていない。
上皮細胞を強制的に間葉系に誘導させるとTMEM16Eが存在する領域にノンコーディングRNA（ncRNA）が発現することを申請者らは偶然にも見出した。ncRNAはタンパク質をコードしないRNAであり，生体組織で多様な生理機能に関与し，疾患の発症に寄与することが明らかになりつつある。連鎖解析で疾患遺伝子座位が存在すると考えられた領域に間葉系細胞特異的に発現上昇するncRNAの存在は，GDD発症機構を解明する新たな可能性を見出だすことが予想され，GDD患者の顎骨病変部より樹立した細胞株（OD-1）とさまざまな細胞株や健常組織の公開されているトランスクリプトーム情報と遺伝子発現の変化についての比較検討を行い，GDD患者に特異的に発現変化する遺伝子を抽出することを目的に計画していたが，前年度に引き続き，いまだGDD患者に特異的に発現変化する遺伝子の抽出に至っていない。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
本研究では，GDD患者に高発現する新規ncRNAを切り口として新たな骨代謝制御シグナルの解明を目指し，病因の一端や新規治療の可能性に発展させたいと考えているが，現在までの段階で，GDD発症機構に関与する可能性のあるncRNA同定に時間がかかっており，研究の進行に遅れをとっている。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き，GDD発症機構に関与する可能性のあるncRNAの同定とその解析を行う。候補分子が抽出できれば，GDD患者の顎骨病変部より樹立した細胞株とさまざまな細胞株や健常組織の公開されているトランスクリプトーム情報と遺伝子発現の変化についての比較検討を行い，GDD患者に特異的に発現変化する遺伝子を抽出し，得られたデータをもとに，in vitro機能解析により細胞の分化増殖活性化制御機構におけるその役割を明らかにし，さらには疾患発症の分子機構を解明する糸口をつかみたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
GDD発症機構を解明するヒントとなる骨リモデリング異常に関わる疾患特異的な候補ncRNA抽出に難渋しており，本研究の進捗が遅れているため，予定していた機能解析が滞り，予定していた使用額を下回り次年度使用額が生じた。次年度研究費の使用計画は，その大部分はGDD発症機構に関与する可能性のあるncRNA同定のための解析試薬および物品の購入に使用する予定である。
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