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2022 年度 実施状況報告書

抗体医薬標的におけるミスセンスレアバリアントの結合親和性変化を評価する手法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 22K12250
研究機関東京薬科大学

研究代表者

土方 敦司  東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (80415273)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードエピトープバリアント / タンパク質複合体 / 抗体医薬品 / レアバリアント / 結合親和性
研究実績の概要

ゲノム解析技術の普及によって、ゲノム医療など個人のゲノム配列解析に基づく治療法の選択などが可能となりつつある。しかし、個人ゲノムに見られるごく頻度の低いレアバリアントの意義については不明な点が多い。本研究は、「個人ゲノム上に見られるレアバリアントはどのように表現型と結びついているか?」の問いに対して、抗体医薬品の標的タンパク質に焦点を当て、標的タンパク質に生じたミスセンスレアバリアントがその薬効に対して、どのような影響を与えうるかを推定可能な手法の開発を目指すものである。
本年度は、まず既知のヒト抗体医薬品とその標的タンパク質に関するデータを、公的データベースなどを用いて収集を行なった。その結果、既存の528種の抗体医薬品とそれらが標的とする185種のヒトタンパク質を取得し、その結果、398種類のユニークな抗体―ヒト標的タンパク質のリストを得た。これらの抗体―標的ペアについて、立体構造の有無を調べたところ、55種類(約14%)のペアについてその立体構造が実験的に決定されていることがわかった。次に、これらの構造既知の標的タンパク質上に、健常者にみられる、アレル頻度0.1%以上のミスセンスバリアントのデータをマッピングしたところ、85種類のミスセンスバリアントが複合体構造上にマップされ、うち7バリアント(約8%)が複合体の相互作用面に位置することがわかった。これらのうち、2つは抗体医薬品の結合親和性に影響を与えることが知られているものであったが、残り5つについては報告のないものであることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度計画していた実施項目は概ね達成できたため、進捗状況をこのように判断した。

今後の研究の推進方策

今年度のデータ解析から、ヒトタンパク質を標的とする抗体医薬品とその標的タンパク質との立体構造複合体が決まっているケースはまだ少ないことがわかった。また、本年度は比較的頻度の高いバリアントに着目したため解析対象のバリアントデータが限定されていた。今後の方針としては、抗体―標的タンパク質の構造情報を増やすために、近年多く決定されているSARS-CoV-2スパイクタンパク質とその中和抗体との複合体構造も解析対象とする予定である。また、抗体医薬品によっては、アミノ酸配列は公開されているケースも多いことがわかったため、その立体構造および標的タンパク質との複合体構造について、AlphaFoldなど立体構造を高精度で予測することが期待できる機械学習技術を取り入れて予測を試みる予定である。また、ゲノムバリアントについても、より低頻度のミスセンスバリアントを解析対象とすることで、解析データを増やす予定である。これらの解析を通して、ゲノムバリアントと結合親和性の関連性の詳細を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

端数をあえて使い切ることをしなかったため。今年度購入予定の消耗品への使用に当てる予定である。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] A novel variant of NR5A1, p.R350W implicates potential interactions with unknown co-factors or ligands2023

    • 著者名/発表者名
      Gau Maki、Suga Ryota、Hijikata Atsushi、Kashimada Ayako、Takagi Masatoshi、Nakagawa Ryuichi、Takasawa Kei、Shirai Tsuyoshi、Kashimada Kenichi、Morio Tomohiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 13 ページ: 1033074

    • DOI

      10.3389/fendo.2022.1033074

  • [雑誌論文] Involvement of mTOR pathway in neurodegeneration in NSF-related developmental and epileptic encephalopathy2023

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Takahiro、Yano Naoko、Kora Kengo、Yokoyama Atsushi、Maizuru Kanako、Kayaki Taisei、Nishikawa Kinuko、Osawa Mitsujiro、Niwa Akira、Takenouchi Toshiki、Hijikata Atsushi、Shirai Tsuyoshi、Suzuki Hisato、Kosaki Kenjiro、Saito Megumu K、Takita Junko、Yoshida Takeshi
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 32 ページ: 1683~1697

    • DOI

      10.1093/hmg/ddad008

  • [学会発表] タンパク質複合体構造情報に基づく抗体医薬品標的ヒトタンパク質におけるゲノムバリアントの網羅的解析2023

    • 著者名/発表者名
      小野幹太、土方敦司
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会

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公開日: 2023-12-25  

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