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2023 年度 実施状況報告書

ヒトiPS心筋細胞を用いた薬物誘発性心筋弛緩障害の評価系の確立

研究課題

研究課題/領域番号 22K12806
研究機関東邦大学

研究代表者

中瀬古 寛子  東邦大学, 医学部, 准教授 (80408773)

研究分担者 松本 紋子  東邦大学, 理学部, 准教授 (60444519)
永澤 悦伸  東邦大学, 薬学部, 准教授 (40513057)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード弛緩機能障害 / 抗がん薬 / チロシンキナーゼ阻害薬 / ヒトiPS細胞由来心筋細胞 / QT延長
研究実績の概要

ヒトiPS心筋細胞シートを作成し、電気的ペーシング下における興奮伝導(細胞外電位測定)、収縮弛緩運動(モーションベクトル解析)、細胞内Ca動態(蛍光指示薬)の変化を抗がん薬の処理下で解析した。2022年度に引き続き、抗がん薬として、チロシンキナーゼ阻害薬であるラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブを用いて測定を行った。一方、ニロチニブが誘発した早期後脱分極(EAD)が、心筋細胞シート1拍ごとの細胞内Ca動態と電気生理学的指標の変動にどのような影響を与えるか測定し、生体における致死性多型性心室頻拍(トルサードポアンツ)の生成条件との相関を考察した。その結果、電気ペーシング下で、EADが1拍ごとに交互に出現するような条件におくと、伝導速度の変動や先行する拡張期時間に対する再分極時間の変動が大きくなり、トルサードポアンツ発生に寄与する一部の条件を満たすことが示された。並行して、ラット心臓ミトコンドリアの膜タンパク質を用いてATP合成酵素活性を測定したところ、複数のチロシンキナーゼ阻害薬の投与で活性低下が認められた。また、hrCN-PAGEを用いたゲル内ATP合成酵素活性染色により検討したところ、それらのチロシンキナーゼ阻害薬ではATP合成酵素のオリゴマー形成が抑制されていることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ニロチニブの結果に関して投稿論文を準備している。

今後の研究の推進方策

複数のチロシンキナーゼ阻害薬のラットミトコンドリアへの作用とヒトiPS心筋細胞シートの興奮伝導(細胞外電位測定)、収縮弛緩運動(モーションベクトル解析)、細胞内Ca動態(蛍光指示薬)の変化との相関解析を引き続き行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

ラット心臓ミトコンドリアの膜タンパク質を用いた実験の進捗において新たに予備検討に必要であったため、実験の進行に合わせ、ラット購入代等に次年度へ持ち越した。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2024 2023

すべて 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)

  • [学会発表] Ca homeostasis derangement by anticancer tyrosine kinase inhibitors2024

    • 著者名/発表者名
      Izumi-Nakaseko H, Goto A, Kambayashi R, Chiba K, Takei Y, Sekino Y, Naito AT, Kanda Y, Sugiyama A
    • 学会等名
      第101回日本生理学会(小倉)
  • [学会発表] Development of indices for anticancer drug-induced myocardial dysfunction using human iPS-derived cardiomyocytes sheet.2023

    • 著者名/発表者名
      中瀬古(泉) 寛子, 関野祐子, 神林隆一, 諫田泰成, 杉山篤
    • 学会等名
      第50回日本毒性学会学術年会(横浜)
  • [学会発表] Recent progress on the understandings of electrophysiological effects of antiarrhythmic and anti-cancer drugs.2023

    • 著者名/発表者名
      Izumi-Nakaseko H, Kambayashi R, Goto A, Takei Y, Kanda Y, Sugiyama A
    • 学会等名
      第69回日本不整脈心電学会学術大会(北海道)
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートにおける抗がん薬ニロチニブ誘発性電気的・カルシウム・機械的オルタナンス2023

    • 著者名/発表者名
      中瀬古(泉)寛子, 神林隆一, 関野祐子, 諫田泰成, 杉山篤
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会(神戸)

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公開日: 2024-12-25  

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