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2022 年度 実施状況報告書

新規グリコシルラジカル発生法の開発と無保護C-グリコシル化反応への応用

研究課題

研究課題/領域番号 22K14683
研究機関九州大学

研究代表者

寄立 麻琴  九州大学, 薬学研究院, 助教 (70843788)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
キーワードC-グリコシド / 天然物アナログ / ラジカル / グリコシルラジカル / α-GalCer
研究実績の概要

天然に存在する複合糖質のO-グリコシド結合をC-グリコシド結合に置き換えたアナログ分子は、天然型複合糖質の構造を模倣しているが、加水分解に耐性があるため、ケミカルバイオロジーや創薬研究などに役立つと考えられている。しかし、C-グリコシドの合成には解決すべき課題がある。1つ目の問題点は、糖の保護・脱保護による工程数と廃棄物の増加である。有用性が広く知られているアリール-C-グリコシドの合成は多数報告されているが、糖の水酸基を保護することで反応性や選択性を制御していた。2つ目の問題点は、天然複合糖質の模倣型C-グリコシド合成がほとんど報告されていないことである。生体内に存在するグルコシルセラミドやオリゴ糖、糖ペプチドなどは、アグリコンが極めて複雑な構造を有するため、糖とアグリコンをC-C結合で連結することは容易ではない。さらにC-グリコシド結合が構築できても、保護基の除去段階でアグリコンが分解する可能性がある。また、天然複合糖質を正確に模倣するためには、sp3炭素でグリコシド結合を形成する必要があるがCsp3-Csp3クロスカップリング反応はCsp3-Csp2クロスカップリング反応に比べて難易度は飛躍的に向上する。

前述の2つの問題は、無保護C-グリコシル化法の開発により同時に解決できると考えられる。無保護糖ドナーと複雑なアグリコンを直接C-グリコシル化できれば、これまでに合成が難しかった『複雑で切れない配糖体』が合成できる可能性があるのではないか。申請者はこの問いに答えるため、新しい無保護C-グリコシル化ドナーの開発と、C-グリコシル化反応への応用に取り組んだ。これまでに、無保護グリコシルスルフィネートの開発とC-グリコシル化への応用に成功した。また、C-連結型-α-ガラクトシルセラミド(GalCer)の合成と生物活性評価を達成した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

水酸基が多数ある環境でC-グリコシド結合を形成するためには、アルコールなどのプロトン性官能基も多数共存するため、グリコシルカチオンやアニオンを経由するような極性反応を利用することが難しいと考えられる。そこで、アルコールなどのプロトン性官能基が共存する中で失活しない炭素ラジカル種であるグリコシルラジカルを利用することにした。研究費申請時に提案した複数のグリコシルラジカル前駆体は全て合成に成功した。その内の一つである、無保護グリコシルスルフィネートに青色LEDを照射することで、光触媒共存下に無保護グリコシルラジカルを生成することに成功した。さらに、グリコシルラジカルのGieseラジカル付加反応を用いた無保護Csp3-Csp3グリコシル化の開発にも成功した。現在、この成果について論文を執筆中である。

また、マウスの樹状細胞の免疫賦活化作用を持つCH2-連結型-α-GalCerの合成と、その(R)-CHF, (S)-CHF連結アナログの合成にも成功した。これらの生物活性も評価済みであり、上記とは別の論文として報告する予定である。

今後の研究の推進方策

これまでに無保護C-グリコシル化法を開発しました。今後はペプチドや核酸の無保護C-グリコシル化による修飾に取り組む計画である。

しかし、開発したグリコシルスルフィネートはフリーラジカルの付加反応には利用できるものの、遷移金属触媒を介したカップリング反応には応用できない可能性が示唆されている。この理由としては、SO2ラジカルの脱SO2によるグリコシルラジカル形成の過程がエンタルピー的に不利であること、またSO2ラジカルが過剰酸化され、スルホン酸塩(SO3Na)を生成するためであると考えている。これらの理由から、今後は応用範囲の広い新規グリコシルドナーの開発研究を継続する予定である。

  • 研究成果

    (41件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (36件) (うち国際学会 6件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Synthesis and biological activity of ganglioside GM3 analogues with a (S)-CHF-Sialoside linkage and an alkyne tag2023

    • 著者名/発表者名
      Ota Eisuke、Takeda Daiki、Oonuma Kana、Kato Marie、Matoba Hiroaki、Yoritate Makoto、Sodeoka Mikiko、Hirai Go
    • 雑誌名

      Glycoconjugate Journal

      巻: 40 ページ: 333~341

    • DOI

      10.1007/s10719-023-10111-0

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modification of the C3-Position of 2,3-Dehydro-2-deoxy-<i>N</i>-acetylneuraminic Acid with An Acetic Acid Equivalent2023

    • 著者名/発表者名
      Uezono Keiya、Maeda Risa、Yoritate Makoto、Matoba Hiroaki、Hirai Go
    • 雑誌名

      Chemistry Letters

      巻: 52 ページ: 71~74

    • DOI

      10.1246/cl.220507

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transition-Metal-Free β-Selective C-Glycosylation of β-Glycosyl Boronates via Stereoretentive 1,2-Migration2023

    • 著者名/発表者名
      Yasutomi Hiroki、Takeda Daiki、Yoritate Makoto、Higashibayashi Shuhei、Sugai Takeshi、Hirai Go
    • 雑誌名

      Synlett

      巻: 34 ページ: 347~352

    • DOI

      10.1055/a-1989-2541

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Stemoamide-Type Alkaloids Including Totally Substituted Butenolides and Pyrroles2022

    • 著者名/発表者名
      Soda Yasuki、Sugiyama Yasukazu、Sato Shunsei、Shibuya Kana、Saegusa Junya、Matagawa Tomoe、Kawano Sayaka、Yoritate Makoto、Fukaya Keisuke、Urabe Daisuke、Oishi Takeshi、Mori Kento、Simizu Siro、Chida Noritaka、Sato Takaaki
    • 雑誌名

      Synthesis

      巻: 55 ページ: 617~636

    • DOI

      10.1055/a-1941-8680

    • 査読あり
  • [学会発表] 炭素連結型イソマルトース誘導体の合成と生物活性評価2023

    • 著者名/発表者名
      〇田邉理子、森山貴博、寄立麻琴、的場博亮、沼本穂、加藤直樹、平井剛
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
  • [学会発表] 含フッ素炭素連結型メリビオサミンアナログの合成研究および活性評価2023

    • 著者名/発表者名
      〇森塚夏帆、木谷憲昭、寄立麻琴、的場博亮、平井剛
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
  • [学会発表] 炭素連結型ネオトレハロースアナログの合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      ○中橋 凜太郎、森山 貴博、的場 博亮、寄立 麻琴、平井 剛
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
  • [学会発表] 糖骨格をアミノ酸ユニットとする環状ペプチドの合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      〇江口桃菜、的場博亮、寄立麻琴、平井剛
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
  • [学会発表] 新規マルトースアナログの合成研究とマルターゼ阻害活性2023

    • 著者名/発表者名
      ○?テ永 悠成・土井 一毅・伊ヶ崎 孝洋・的場 博亮・寄立 麻琴・平井 剛
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
  • [学会発表] 3 位にエキソメチレン基をもつシアロ糖鎖のシアリダーゼ阻害メカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      ○前田 梨紗・上薗 慶也・的場 博亮・寄立 麻琴・平井 剛
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
  • [学会発表] Photoredox触媒を利用した環境調和型無保護C-グリコシル化反応の開発2023

    • 著者名/発表者名
      ◯三浦大志、寄立麻琴、的場博亮、平井剛
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] 基質アナログ型トレハラーゼ阻害剤の開発2023

    • 著者名/発表者名
      ○玉島博人、伊ヶ崎孝洋、木室佑亮、土井一毅、寄立麻琴、的場博亮、平井剛
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] 2-エキソメチレン型擬複合糖質の開発と擬グルコシルセラミドの生物活性2023

    • 著者名/発表者名
      〇伊ヶ崎孝洋、石川絵里、玉島博人、秋山央子、木室佑亮、寄立麻琴、的場博亮、山崎晶、平井剛
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] 2-デオキシ-C-グリコシドの立体選択的合成法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      ○寄立麻琴、安冨弘樹、竹田大樹、平井剛
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] 炭素連結型トレハロースアナログの合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      中橋 凜太郎、森山 貴博、〇的場 博亮、寄立 麻琴、平井 剛
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] 2-チエニル置換型 α-ケトアミド基の光反応性に対するアルキニル基の効果2023

    • 著者名/発表者名
      〇森山 貴博、水上 大輝、寄立 麻琴、臼井 一晃、高橋 大輔、植田 正、平井 剛
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] 3位修飾型シアル酸誘導体の効率的合成法開発およびシアリダーゼ阻害活性2023

    • 著者名/発表者名
      ○上薗 慶也、前田 梨紗、的場 博亮、寄立 麻琴、平井 剛
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] トリフルオロボレート塩を前駆体とした直接的2-デオキシ-α-C-グリコシドの合成法開発2022

    • 著者名/発表者名
      ○竹田大樹、安冨弘樹、千馬鈴華、寄立麻琴、平井剛
    • 学会等名
      第33回万有仙台シンポジウム
  • [学会発表] Stereo-Controlled Synthesis of C-Glycosides from β-Glycosyl Boronic Acids2022

    • 著者名/発表者名
      ◯Makoto Yoritate, Daiki Takeda, Hiroki Yasutomi, Suzuka Chiba, Go Hirai
    • 学会等名
      第20回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • [学会発表] 2-エキソメチレン型複合型擬糖質の立体選択的合成と生物活性2022

    • 著者名/発表者名
      〇伊ヶ崎孝洋、石川絵里、秋山央子、木室佑亮、寄立麻琴、山崎晶、平井剛
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
  • [学会発表] α-ケトアミド構造を基盤とする光親和性 minimalist probe の開発2022

    • 著者名/発表者名
      〇森山貴博、水上大輝、寄立麻琴、臼井一晃、高橋大輔、平井剛
    • 学会等名
      第32回万有福岡シンポジウム
  • [学会発表] 2-エキソメチレン型複合糖質の立体選択的合成と生物活性2022

    • 著者名/発表者名
      〇伊ヶ崎孝洋、石川絵里、秋山央子、木室佑亮、寄立麻琴、山崎晶、平井剛
    • 学会等名
      創薬懇話会2022 in 名古屋
  • [学会発表] 二糖型C-グリコシドアナログの修飾と生物活性評価2022

    • 著者名/発表者名
      〇田邉理子、森山貴博、寄立麻琴、的場博亮、沼本穂、加藤直樹、平井剛
    • 学会等名
      第59回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] 含フッ素炭素連結型メリビオサミンアナログの合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      ○森塚夏帆、木谷憲昭、寄立麻琴、的場博亮、平井剛
    • 学会等名
      第59回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] 新規シアリダーゼ阻害剤の反応メカニズム解析研究2022

    • 著者名/発表者名
      〇前田梨紗、上薗慶也、深澤亮、的場博亮、寄立麻琴、袖岡幹子、平井剛
    • 学会等名
      第59回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] 糖骨格をアミノ酸ユニットとする環状ペプチドの合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      〇江口桃菜、的場博亮、寄立麻琴、平井剛
    • 学会等名
      第59回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] α-Selective Direct C-Glycosylation with β-Glycosyl Trifluoroborates for Synthesis of 2-Deoxy-α-C-Glycosides2022

    • 著者名/発表者名
      ◯Daiki Takeda, Hiroki Yasutomi, Suzuka Chiba, Makoto Yoritate, Go Hirai
    • 学会等名
      30th Interntional Carbohydrate Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Stereoselective Synthesis of Pseudo-Glycoconjugates with 2-Exomethylene Group and their biological activity2022

    • 著者名/発表者名
      〇Takahiro Ikazaki, Eri Ishikawa, Hisako Akiyama, Yusuke Kimuro, Makoto Yoritate, Sho Yamasaki, Go Hirai
    • 学会等名
      30th Interntional Carbohydrate Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Transition-Metal-Free β-Selective C-Glycosylation of β-Glycosyl Boronate via Stereoretentive 1,2-Rearrangement2022

    • 著者名/発表者名
      ○Makoto Yoritate, Hiroki Yasutomi, Daiki Takeda, Go Hirai
    • 学会等名
      30th Interntional Carbohydrate Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of efficient synthesis method of carbohydrate analogues by direct C-glycosylation2022

    • 著者名/発表者名
      ○Takahiro Moriyama, Shunsuke Ono, Makoto Yoritate, Suzuka Chiba, Riko Tanabe, Go Hirai
    • 学会等名
      30th International Carbohydrate Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] 炭素連結型イソマルトースの構造活性相関研究2022

    • 著者名/発表者名
      〇田邉理子、森山貴博、寄立麻琴、的場博亮、沼本穂、加藤直樹、平井剛
    • 学会等名
      第38回有機合成化学セミナー
  • [学会発表] 含フッ素炭素連結型メリビオサミンアナログの合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      ○森塚夏帆、木谷憲昭、寄立麻琴、的場博亮、平井剛
    • 学会等名
      第38回有機合成化学セミナー
  • [学会発表] Sialylgalactose analogue with exomethylene group acts as a substrate but inhibits sialidase activity2022

    • 著者名/発表者名
      〇Risa Maeda, Keiya Uezono, Ryo Fukazawa, Hiroaki Matoba, Makoto Yoritate, Mikiko Sodeoka, Go Hirai
    • 学会等名
      Sialoglyco 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] Efficient synthetic method for C3-modified sialoglycans and their inhibitory activity for sialidases2022

    • 著者名/発表者名
      ○Keiya Uezono, Risa Maeda, Hiroaki Matoba, Makoto Yoritate, Go Hirai
    • 学会等名
      Sialoglyco 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] 3位修飾型シアロ糖鎖の効率的合成法開発とシアリダーゼ阻害活性2022

    • 著者名/発表者名
      ○上薗 慶也、前田 梨紗、的場 博亮、寄立 麻琴、平井 剛
    • 学会等名
      第64回天然有機化合物討論会
  • [学会発表] 炭素連結型イソマルトース誘導体の合成と生物活性評価2022

    • 著者名/発表者名
      〇田邉理子、森山貴博、寄立麻琴、的場博亮、沼本穂、加藤直樹、平井剛
    • 学会等名
      第39回日本薬学会九州山口支部大会
  • [学会発表] 含フッ素炭素連結型メリビオサミンアナログの合成研究および活性評価2022

    • 著者名/発表者名
      ○森塚夏帆、木谷憲昭、寄立麻琴、的場博亮、平井剛
    • 学会等名
      第39回日本薬学会九州山口支部大会
  • [学会発表] 3 位修飾型 DANA 誘導体の合成とシアリダーゼ阻害活性評価2022

    • 著者名/発表者名
      〇前田梨紗、上薗慶也、的場博亮、寄立麻琴、平井剛
    • 学会等名
      第39回日本薬学会九州山口支部大会
  • [学会発表] 糖骨格をアミノ酸ユニットとする環状ペプチドの合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      〇江口桃菜、的場博亮、寄立麻琴、平井剛
    • 学会等名
      第39回日本薬学会九州山口支部大会
  • [学会発表] 2-エキソメチレン型複合型擬糖質の立体選択的合成と生物活性2022

    • 著者名/発表者名
      〇伊ヶ崎孝洋、石川絵里、秋山央子、木室佑亮、寄立麻琴、山崎晶、平井剛
    • 学会等名
      第39回メメディシナルケミストリーシンポジウム
  • [産業財産権] 脂質ナノ粒子2022

    • 発明者名
      寄立麻琴;平井剛;松永直哉;大戸茂弘;近藤裕郷
    • 権利者名
      寄立麻琴;平井剛;松永直哉;大戸茂弘;近藤裕郷
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      52202018610

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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