| 研究課題/領域番号 |
22K15201
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
中嶋 秀行 九州大学, 医学研究院, 助教 (00835390)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | Rett症候群 / MeCP2 / ミクログリア / TLR9 / レトロトランスポゾン |
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| 研究実績の概要 |
MECP2遺伝子変異は、Rett症候群（RTT）をはじめ、自閉症など様々な精神疾患・発達障害への関与が示唆されているが、その発症機序の詳細は不明である。これまで、ニューロンにおけるMECP2の機能異常がRTT発症の原因と考えられてきたが、グリア細胞の機能異常もRTT発症の一因である可能性が示唆されている。本研究では、「内在性DNAによりグリア細胞の異常な活性化が引き起こされる」との仮説のもと、遺伝子欠損マウスの行動解析やグリア機能性分子の探索・同定等の実験を行い、RTT発症に関与する分子メカニズムを明らかにする。
内在性DNAのソースとして、我々はレトロトランスポゾン（LINE1: L1）由来のcDNAをその候補としている。そこで、本年度では神経系細胞におけるL1の発現量の測定を行った。また、脳内免疫担当細胞ミクログリアに高発現し、 L1-cDNAの受容体と推察されるTLR9の遺伝子欠損マウスとMeCP2遺伝子欠損マウスを交配させ得られたTLR9/MeCP2ダブル欠損マウスを用いて、詳細な行動解析を行った。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
神経系細胞におけるL1の発現量の測定を行ったところ、神経幹細胞やニューロン、アストロサイトにおいてMeCP2欠損群でL1の発現増加が観察された。また、MeCP2欠損マウスと比較し、TLR9/MeCP2ダブル欠損マウスでは自閉症様行動や不安様行動が改善している傾向にあることが明らかになった。本年度に予定していた研究を実施することができたため、当研究はおおむね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は行動解析の実験匹数を増やし、RTT様の行動が改善するかどうかを明らかにする。また、野生型及びMeCP2欠損ミクログリアでの遺伝子発現を網羅的に解析し、責任分子を明らかにする。さらに、ヒトiPS細胞から脳オルガノイドを作製し、同時にヒトiPS細胞からミクログリアを作製し、脳オルガノイドとミクログリアとの混合培養系を立ち上げる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
マウスの交配がうまくいき、短期間で多数の遺伝子欠損マウスを得ることができた。そのためマウスの維持・購入費が想定してい たよりもかからなかったため。
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