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2023 年度 実施状況報告書

HIVに倣う新規タンパク質分解誘導剤の開発とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 22K15243
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

辻 耕平  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (50866639)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードHIV / Polo-like kinase 1 / ペプチド / タンパク質分解誘導剤
研究実績の概要

Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) のアクセサリータンパク質であるviral protein R (Vpr) を利用した新規標的タンパク質分解誘導剤の創製を行った。近年、新たな創薬モダリティの一つとして注目されているPROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) 法は標的タンパク質に対するリガンドとユビキチンリガーゼ (E3) に対するリガンドのコンジュゲートを用いることにより、標的タンパク質のユビキチン-プロテアソームシステム (UPS) による分解を促進する手法である。しかし、現在E3リガンドとしてPROTAC法に用いられるリガンドは限られており、PROTAC法に適用可能な新たなE3ユビキチンリガーゼ複合体およびそのE3リガンドの開発が望まれている。そこで本研究では、HIV-1のVprが宿主のUPSを利用して宿主防御因子を分解することに着目した。がん関連タンパク質であるPolo-like kinase 1 (Plk1) を標的タンパク質とし、Vpr由来ペプチドを新たなE3リガンドとした新規Plk1-PROTACの開発を行っている。本年度は前年度に引き続きPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行った。前年度までに合成したペプチドにおいて溶解性に問題があった配列を検討し直し、新たに設計したPlk1-PROTACの合成を行った。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いたPlk1-PROTACの合成を行った。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価を行い、その活性を確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は前年度に引き続きPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行った。さらに合成したペプチドのうち溶解性に問題があった配列を検討し直し、新たに設計したPlk1-PROTACの合成を行い、9種類の新規Plk1-PROTAC候補化合物を合成した。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いた6種類のPlk1-PROTAC候補化合物を合成した。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価を行い、その活性を確認した。

今後の研究の推進方策

昨年度に引き続きPlk1-PROTAC候補化合物のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価系の最適化を図る。確立した評価法を用いて昨年度および本年度に合成したPlk1-PROTAC候補化合物の活性評価を行う。得られた結果を基にリンカーの構造や長さ、コンジュゲート方法の変更など化合物の最適化を図る。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      National Institutes of Health
  • [雑誌論文] Development of Small-Molecule Anti-HIV-1 Agents Targeting HIV-1 Capsid Proteins2024

    • 著者名/発表者名
      Kobayakawa Takuya、Yokoyama Masaru、Tsuji Kohei、Boku Sayaka、Kurakami Masaki、Fujino Masayuki、Ishii Takahiro、Miura Yutaro、Nishimura Soshi、Shinohara Kouki、Yamamoto Kenichi、Bolah Peter、Kotani Osamu、Murakami Tsutomu、Sato Hironori、Tamamura Hirokazu
    • 雑誌名

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 72 ページ: 41~47

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00618

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of Two-Photon Excitation to 8-Azacoumarin Derivatives as Photolabile Protecting Groups2024

    • 著者名/発表者名
      Kobayakawa Takuya、Takano Hikaru、Ishii Takahiro、Bolah Peter、Tsuji Kohei、Ohashi Nami、Nomura Wataru、Furuta Toshiaki、Tamamura Hirokazu
    • 雑誌名

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 72 ページ: 311~312

    • DOI

      10.1248/cpb.c24-00013

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Exploratory Studies of Effective Inhibitors against the SARS-CoV-2 Main Protease by Halogen Incorporation and Amide Bond Replacement2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Ishii Takahiro、Higashi-Kuwata Nobuyo、Azuma Chika、Shinohara Kouki、Miura Yutaro、Yamamoto Kenichi、Nishimura Soshi、Hattori Shin-ichiro、Bulut Haydar、Mitsuya Hiroaki、Tamamura Hirokazu
    • 雑誌名

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 71 ページ: 879~886

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00562

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structure-Activity Relationship Studies of SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors Containing 4-Fluorobenzothiazole-2-carbonyl Moieties2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Higashi-Kuwata Nobuyo、Shinohara Kouki、Azuma Chika、Miura Yutaro、Nakano Hiroki、Wada Naoya、Hattori Shin-ichiro、Bulut Haydar、Mitsuya Hiroaki、Tamamura Hirokazu
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 66 ページ: 13516~13529

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.3c00777

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Development of anti-HBV agents targeting HBV capsid proteins2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayakawa Takuya、Amano Masayuki、Nakayama Miyuki、Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Miura Yutaro、Shinohara Kouki、Yamamoto Kenichi、Matsuoka Masao、Tamamura Hirokazu
    • 雑誌名

      RSC Medicinal Chemistry

      巻: 14 ページ: 1973~1980

    • DOI

      10.1039/d3md00258f

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity2023

    • 著者名/発表者名
      Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Matsuda Kouki、Tsuji Kohei、Ohashi Nami、Nakahata Shingo、Noborio Airi、Yoshimura Kazuhisa、Mitsuya Hiroaki、Maeda Kenji、Tamamura Hirokazu
    • 雑誌名

      European Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 256 ページ: 115449~115449

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2023.115449

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 抗ウイルス薬の創薬研究 ~HIV研究から学ぶSARS-CoV-2阻害剤の創製~2023

    • 著者名/発表者名
      辻 耕平
    • 学会等名
      第55回若手ペプチド夏の勉強会
    • 招待講演
  • [学会発表] UTILIZATION OF A NON-SPECIFIC KINASE INHIBITOR FOR THE DEVELOPMENT OF HIGH-AFFINITY BIVALENT POLO-LIKE KINASE 1 POLO-BOX DOMAIN INHIBITORS2023

    • 著者名/発表者名
      Kohei Tsuji, Hirokazu Tamamura, Terrence R. Burke, Jr.
    • 学会等名
      第60回ペプチド討論会

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公開日: 2024-12-25  

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